Uma única proteína pode impedir a morte súbita após ataques cardíacos

P: Como você resumiria seu estudo para um público leigo?

Resumindo: descobrimos que a proteína de defesa “Molécula semelhante à resistina gama” (Relmy), produzida por neutrófilos, abre buracos nas células do coração após um ataque cardíaco. Isso promove ritmo cardíaco perigoso, rápido e irregular e morte celular no coração.

A versão mais longa: As complicações mais letais da doença arterial coronariana são o infarto do miocárdio (IM) e a morte súbita cardíaca.

No IM, o bloqueio de uma artéria cardíaca leva ao fornecimento insuficiente de oxigênio às células do músculo cardíaco (cardiomiócitos). Isto compromete a sua capacidade de manter um ritmo estável e pode dar origem a ritmos cardíacos perigosos e instáveis ​​(arritmia) chamados taquicardia ventricular (TV) e fibrilhação ventricular (FV).

TV e FV são arritmias graves que podem causar parada cardíaca súbita e morte em minutos. Na TV, o coração bate muito rapidamente, mas num ritmo coordenado. Na FV o ritmo é caótico e descoordenado.

A maioria das arritmias ocorre dentro de 48 horas após o IM e coincide com a infiltração maciça de células imunológicas no tecido cardíaco. Estávamos interessados ​​em saber como essas células imunológicas podem promover arritmia.

Descobrimos que neutrófilos que são recrutados para o infarto (a área de tecido morto resultante do corte do fornecimento de oxigênio) em grande número regulam positivamente o gene”.Rish, “ codificando a proteína resistina como molécula gama (RELMy). Também encontramos um gene comparável”,Retn” em tecido cardíaco infartado humano. Quando removemos esta proteína dos neutrófilos em camundongos, a carga de arritmia após o IM foi reduzida em 12 vezes.

P: Que pergunta você estava investigando?

Estávamos investigando a questão de como os neutrófilos, um tipo específico de célula imunológica, promovem arritmia ventricular (um perigoso batimento cardíaco rápido e irregular) após ataques cardíacos. Os cardiomiócitos como principais atores da arritmia são muito bem estudados, mas é menos claro se e como as células imunológicas podem promover a arritmia. Este trabalho é importante porque a arritmia ventricular é a complicação mais letal após o infarto do miocárdio. Precisamos entender melhor o que promove a arritmia para nos ajudar a desenvolver novos medicamentos antiarrítmicos.

P: Que métodos ou abordagem você usou?

Usamos uma infinidade de métodos para descobrir isso. Para uma compreensão inicial sobre quais proteínas nos neutrófilos podem ser importantes, usamos dados depositados sobre a expressão gênica gerada por sequenciamento de RNA de célula única e espacial de camundongos que sofreram infarto do miocárdio. Mas também utilizámos dados de estudos humanos para encontrar semelhanças em tecidos humanos.

Também contamos com microscopia confocal e de altíssima resolução em células isoladas do músculo cardíaco de camundongos que foram tratadas com a proteína marcada. Além disso, implantamos in vitro ensaios como um modelo de lipossoma e técnicas de cultura celular para investigar o rato e a versão humana da proteína para descobrir se funcionam de forma semelhante.

P: O que você encontrou?

Descobrimos que após IM em modelos de camundongos, os neutrófilos regulam positivamente a expressão de “Rish, ” o gene que codifica para RELMy. Descobrimos também que o homólogo biológico humano “Retn” a codificação genética para Resistina, foi mais expresso em tecido miocárdico infartado humano em comparação com tecido não infartado, semelhante a camundongos.

Vimos que a exclusão do gene das células derivadas da medula óssea (como os neutrófilos) e a exclusão do gene dos neutrófilos reduziram especificamente os incidentes de arritmia ventricular nos modelos de camundongos.

P: Quais são as implicações?

As implicações são que as células imunológicas desempenham um papel crucial na morte súbita e na arritmia.

Deveríamos pensar em tratar tanto o infarto do miocárdio pela rápida recanalização do vaso para restaurar o suprimento de sangue oxigenado, quanto também pelo direcionamento às células do sistema imunológico para mitigar os efeitos arrítmicos da lesão.

Quando compreendermos melhor os mecanismos subjacentes, poderemos perseguir alvos terapêuticos que vão além da ampla imunossupressão que é usada hoje.

Se pudermos tratar os alvos de forma mais específica, poderemos reduzir os efeitos secundários indesejados e desvendar todo o potencial da modulação imunitária nas doenças cardiovasculares.

P: Quais são os próximos passos?

Os próximos passos são encontrar uma maneira de neutralizar a proteína prejudicial e testar se isso pode reduzir a carga de TV e o tamanho do infarto. Primeiro nos modelos de ratos, mas, esperamos, eventualmente também em humanos.

Deveríamos reunir mais evidências sobre o significado desta proteína nas doenças humanas. Também é interessante ver que estes resultados têm implicações para outras doenças com recrutamento e ativação de neutrófilos.

Autoria: Além de Nina Kumowski e Matthias Nahrendorf, os autores do Mass General Brigham incluem Steffen Pabel, Jana Grune, Noor Momin, Kyle I. Mentkowski, Yoshiko Iwamoto, Yi Zheng, I-Hsiu Lee, Fadi E. Pulous, Hana Seung, Alexandre Paccalet, Charlotte G. Muse, Kenneth KY Ting, Paul Delgado, Andrew JM Lewis, Vaishali Kaushal, Antonia Kreso, Dennis Brown, Kamila Naxerova, Michael A. Moskowitz e Maarten Hulsmans.

Financiamento: Este trabalho foi financiado por doações da Fundação Leducq, do National Institutes of Health (NIH concede HL155097, HL149647, HL142494, HL176359, NS136068, DP2AR075321); o Programa Walter Benjamin da Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) (491497342 e 530157297); a British Heart Foundation (FS/ICRF/24/26111 e RE/18/3/342140) e o NIHR Oxford Biomedical Research Centre.

Divulgações: Nahrendorf recebeu fundos ou apoio material para pesquisa da Alnylam, Biotronik, CSL Behring, GlycoMimetics, GSK, Medtronic, Novartis e Pfizer, e recebeu honorários de consultoria da Biogen, Gimv, IFM Therapeutics, Molecular Imaging, Sigilon, Verseau Therapeutics e Bitterroot. Matthias e Wirth são funcionários da empresa Abberior Instruments America, que comercializa a tecnologia MINFLUX. Lewis faz parte do conselho consultivo da Abbott, AstraZeneca e Novartis. Pabel trabalha no Instituto Novartis de Pesquisa Biomédica. Hayat é cofundador e acionista da Sequantrix GmbH e recebeu financiamento de pesquisa da Novo Nordisk e AskBio. Os demais autores declaram não haver interesses conflitantes.