Uma terapia genética única pode reduzir o colesterol?

Reduzir o colesterol é uma das maneiras mais eficazes de reduzir o risco de doenças cardíacas, e em breve poderá ser possível obter uma terapia genética completa para manter os níveis de colesterol e triglicerídeos baixos ao longo da vida.

Essa é a esperança de um pequeno novo estudo liderado pelo Dr. Luke Laffin, cardiologista preventivo do departamento de medicina cardiovascular da Cleveland Clinic, e pelo investigador sênior Dr. Steven Nissen, presidente de medicina cardiovascular da Cleveland Clinic. No ensaio, 15 pessoas receberam a terapia genética inovadora. Todos os pacientes apresentavam colesterol elevado, triglicerídeos elevados ou ambos, apesar de serem tratados com medicamentos atualmente disponíveis, incluindo estatinas. Eles receberam uma infusão única de uma terapia de edição genética baseada em CRISPR desenvolvida pela CRISPR Therapeutics, uma empresa que já possui uma terapia CRISPR aprovada para tratar a doença falciforme e uma forma de talassemia beta. Os participantes receberam doses variadas da terapia CRISPR, uma vez que o ensaio inicial de Fase 1 foi concebido para avaliar principalmente se a edição genética era segura e fornecer dicas sobre a sua potencial eficácia.

Aqueles que receberam a dose mais elevada tiveram uma diminuição de 50% nos seus níveis de LDL, ou colesterol mau que pode contribuir para doenças cardíacas, em comparação com quando começaram o estudo, e uma queda de 55% nos seus níveis de triglicéridos após seis meses.

“Minha opinião é que se trata de um grande negócio”, diz Nissen. “Esta é a primeira vez que alguém edita um gene relacionado ao metabolismo do colesterol e publica os resultados em uma revista revisada por pares. E os resultados são espetaculares.”

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O tratamento tem como alvo um gene chamado ANGPTL3, que os cientistas descobriram anteriormente que sofre mutação em pessoas com níveis baixos de colesterol e triglicerídeos; esse tipo de mutação parece diminuir as taxas de doenças cardíacas, sem estar ligada a outros problemas de saúde. Em pessoas que não têm a mutação, os investigadores especulam que a interrupção deste gene com CRISPR, cortando-o, torna-o não funcional, levando potencialmente a níveis mais baixos de colesterol e triglicéridos.

Foi isso que a equipe de Cleveland viu nos primeiros pacientes que receberam a terapia. A infusão CRISPR incluía um pacote de instruções genéticas, envoltas em uma partícula de gordura, que continha instruções para encontrar células do fígado onde o colesterol é produzido. Dentro da partícula havia um conjunto de tesouras moleculares com instruções genéticas específicas para cortar o gene ANGPTL3.

Ao medir os níveis da proteína produzida pelo gene no sangue, os pesquisadores verificaram que a alteração genética estava cumprindo sua função. “Confirmamos que havia menos ANGPTL3 (proteína) ao eliminar o gene”, diz Sam Kulkarni, CEO da CRISPR Therapeutics, que patrocinou o estudo. “E foi de uma forma bastante dependente da dose – quanto maior a dose, mais baixos eram os níveis de ANGPTL3 que observávamos.”

A equipe de pesquisa vê vários benefícios potenciais na terapia baseada em CRISPR em relação aos tratamentos atuais. Muitas pessoas com níveis elevados de colesterol, por exemplo, dependem de estatinas, mas precisam tomar um comprimido todos os dias. Estudos demonstraram que cerca de metade das pessoas que iniciam a terapia com estatinas param após um ano devido a efeitos colaterais e dificuldades de adesão. Uma forma mais poderosa de tratar o colesterol envolve outro gene envolvido no metabolismo do colesterol, o PCSK9. A proteína PCSK9 degrada os receptores que as células possuem para o LDL, o que é importante para eliminar o LDL do sangue; a inibição da proteína permite que mais células retenham os receptores e contribui para reduzir os níveis de LDL. Existem vários tratamentos aprovados que inibem a atividade da PCSK9, mas requerem injeções regulares e a adesão ainda pode ser um desafio. Além disso, o PCSK9 trata apenas do colesterol, enquanto o ANGPTL3 reduz o LDL e os triglicerídeos.

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Estudos em animais conduzidos pela CRISPR Therapeutics mostram que macacos tratados com edição genética mantiveram seus níveis de colesterol e triglicerídeos baixos por dois anos; o atual estudo em humanos mostrou que as pessoas foram capazes de manter o controle lipídico por até seis meses, e a empresa planeja acompanhá-los a longo prazo. (A FDA recomenda, mas não exige, 15 anos de acompanhamento para terapias de edição genética, incluindo aquelas que envolvem CRISPR.)

O CRISPR detém um tremendo poder para fornecer tratamentos únicos para doenças baseadas em genes, mas esse potencial também traz riscos. A Intellia Therapeutics, que estava estudando um tratamento CRISPR para uma doença cardíaca genética rara, interrompeu seu estudo depois que os participantes desenvolveram toxicidade hepática grave.

Kulkarni diz que nem todas as abordagens CRISPR são iguais, com cada empresa desenvolvendo seu próprio pacote de entrega e edição de genes. “Fizemos melhorias em todos os componentes da nossa terapia CRISPR”, diz ele. “E fomos absolutamente minuciosos em garantir que não houvesse edição fora do tecido e que toda a edição acontecesse no fígado e em nenhum outro lugar, e mesmo no fígado, que não estávamos conseguindo uma edição onde não deveríamos.”

Um participante do ensaio atual morreu seis meses depois de receber a terapia, mas Nissen diz que o paciente tinha doença aterosclerótica avançada e “ninguém envolvido pensa que (a morte) teve alguma coisa a ver com a terapia. Ainda assim, é necessária vigilância aqui. Estes são resultados promissores, mas (a terapia) precisa ser estudada numa população maior de pacientes”.

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Tanto Kulkarni quanto os médicos envolvidos no estudo acreditam que uma população mais ampla de pessoas com colesterol e triglicerídeos elevados poderá um dia se beneficiar da terapia CRISPR. Embora o estudo atual tenha se concentrado apenas naqueles que não conseguiam controlar seus lipídios, a edição genética única poderia ser potencialmente expandida para mais pessoas para ajudá-las a controlar o colesterol e os triglicerídeos e até mesmo protegê-las de eventos cardíacos. “Se tivermos alguém na faixa dos 30 ou 40 anos com histórico familiar grave de doença coronariana, sabemos que esses pacientes podem não estar tomando terapias preventivas como as estatinas, já que sabemos que 50% descontinuam as estatinas”, diz Laffin. “Se houver um tratamento único que possa reduzir o colesterol ao longo da vida, isso seria um sonho.”