Uma terapia contra o câncer de cavalo de Tróia mostra resultados impressionantes

A pesquisa, publicada na edição online de 22 de janeiro da Célula Câncerum Cell Press Journal, testou a estratégia em modelos pré-clínicos agressivos de câncer metastático de ovário e pulmão. As descobertas sugerem uma nova direção promissora para o tratamento de tumores sólidos avançados que resistiram às terapias existentes.

Usando as defesas do câncer como forma de entrada

A abordagem é inspirada no cavalo de Tróia. Em vez de forçar a entrada nos tumores, a terapia tem como alvo os macrófagos, células do sistema imunológico que atuam como guardiãs das células cancerígenas. Ao desactivar estas células protectoras, o tratamento abre o tumor ao ataque, permitindo que o sistema imunitário se mova e destrua o cancro.

A doença metastática é responsável pela maioria das mortes relacionadas com o cancro, e os tumores sólidos, como o cancro do pulmão e do ovário, são particularmente difíceis de tratar com as imunoterapias actuais. De acordo com os investigadores, uma das principais razões é que os tumores suprimem a actividade imunitária no seu ambiente imediato, criando uma barreira poderosa que protege as células cancerígenas do ataque.

“O que chamamos de tumor são, na verdade, células cancerígenas rodeadas por células que as alimentam e protegem. É uma fortaleza murada”, diz o principal autor do estudo, Jaime Mateus-Tique, PhD, membro do corpo docente de Imunologia e Imunoterapia da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. “Com a imunoterapia, continuámos a deparar-nos com o mesmo problema: não conseguimos passar pelos guardas desta fortaleza. Então, pensámos: e se alvejarmos estes guardas, transformá-los de protetores em amigos e usá-los como porta de entrada para trazer uma força de demolição para dentro da fortaleza.”

Como os macrófagos tumorais ajudam o câncer a sobreviver

Esses guardas são macrófagos associados a tumores. Em tecidos saudáveis, os macrófagos atuam como respondedores precoces, ajudando a combater infecções e a reparar danos. No entanto, dentro dos tumores, estas mesmas células são reprogramadas para suprimir as respostas imunitárias, apoiar o crescimento do cancro e ajudar na propagação de doenças.

A equipe do Mount Sinai desenvolveu uma terapia que remove seletivamente os macrófagos tumorais, deixando intactos os macrófagos saudáveis. Ao fazer isso, o tratamento muda o ambiente do tumor de imunossuprimido para imunoativo.

Reengenharia de células CAR T para um novo alvo

A terapia depende de células T CAR, células imunológicas projetadas a partir das células T do próprio paciente. Os tratamentos CAR T são normalmente concebidos para reconhecer e matar células cancerígenas diretamente, mas para muitos tumores sólidos, tem sido difícil identificar alvos cancerígenos adequados. Para superar esse desafio, os pesquisadores redirecionaram as células CAR T para reconhecer os macrófagos tumorais.

A equipe também modificou as células T CAR para liberar interleucina-12, uma poderosa molécula estimulante do sistema imunológico que ativa as células T assassinas. Quando camundongos com câncer metastático de pulmão e ovário foram tratados com células modificadas, os resultados foram dramáticos. Os animais viveram meses a mais do que os ratos não tratados e muitos ficaram completamente curados.

Remodelando o ambiente tumoral

Para ver como a terapia funcionava dentro dos tumores, os pesquisadores usaram técnicas avançadas de genômica espacial. Estas análises revelaram que o tratamento transformou o ambiente do tumor, removendo células imunossupressoras e atraindo células imunológicas capazes de matar o câncer.

Esta mudança é especialmente importante porque torna a terapia “independente do antigénio”, o que significa que não depende da identificação de marcadores específicos de células cancerígenas. Como resultado, a estratégia poderia potencialmente ser aplicada a muitos cancros diferentes, incluindo aqueles que não responderam bem à imunoterapia tradicional. A mesma abordagem revelou-se eficaz em modelos de cancro do pulmão e do ovário, sublinhando o seu potencial como tratamento amplamente aplicável.

“Os macrófagos são encontrados em todos os tipos de tumor, às vezes superando o número de células cancerígenas. Eles estão lá porque o tumor os usa como escudo”, diz o autor sênior Brian Brown, PhD, diretor do Instituto de Genômica Icahn, vice-presidente de Imunologia e Imunoterapia, Diretor Associado do Instituto de Imunologia de Precisão Marc e Jennifer Lipschultz, e Professor de Engenharia Genética Mount Sinai, na Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai. “O que é tão emocionante é que nosso tratamento converte essas células de proteger o câncer em matá-lo. Transformamos o inimigo em aliado.”

O que vem a seguir

Os pesquisadores enfatizam que ainda são necessários estudos em humanos para determinar se a terapia é segura e eficaz para os pacientes. Os resultados devem ser vistos como uma prova de conceito e não como uma cura.

“Isso estabelece uma nova maneira de tratar o câncer”, diz o Dr. Brown. “Ao visar macrófagos tumorais, mostramos que pode ser possível eliminar cânceres refratários a outras imunoterapias”.

A equipe está agora refinando a abordagem, com foco no controle de onde e como a IL-12 é liberada nos tumores em modelos de camundongos. Seu objetivo é maximizar o impacto da terapia, mantendo a segurança à medida que ela se aproxima de possíveis testes em humanos. Além do cancro do pulmão e dos ovários, os investigadores acreditam que esta estratégia poderá constituir a base para futuras terapias CAR T que remodelem os tumores, visando as suas células de suporte, e não apenas as próprias células cancerígenas.

O artigo é intitulado “Células CAR-T direcionadas a macrófagos blindados redefinem e reprogramam o microambiente tumoral e controlam o crescimento do câncer metastático”.

Os autores do estudo, automes no Tem certeza, a Jaime Day, Ashwita Launa, Ashwita, Rhea, Rheea, Alfonso R. Singera, Alphaziz. Nguyen, Hengelo Amabile, Mollaglu Store, Laisana Pia, Diviya Leialwan, Jesshisa Lessy, Marco, Marco, Alcoloni, Baccarini, Marahua Merad, Mirad e Broan D.

O trabalho foi apoiado por doações do NIH (U01CA28408, R01CA254104), da Alliance for Cancer Gene Therapy, da Feldman Family Foundation e da Applebaum Foundation.