Uma surpreendente limpeza cerebral reduziu ataques epilépticos e restaurou a memória

O estudo financiado pelo National Institutes of Health (NIH) foi publicado em 22 de dezembro na revista Anais de Neurologia.

Uma nova abordagem para a epilepsia resistente a medicamentos

“Um terço dos indivíduos que vivem com epilepsia não consegue se livrar das convulsões com os medicamentos atuais”. diz o autor sênior Patrick A. Forcelli, Ph.D., professor e presidente do Departamento de Farmacologia e Fisiologia da Escola de Medicina de Georgetown e Jerome H. Fleisch & Marlene L. Cohen Endowed Professor of Pharmacology. “Nossa esperança é que a senoterapia, que envolve o uso de medicamentos para remover células senescentes ou envelhecidas, possa potencialmente minimizar a necessidade de cirurgia e/ou melhorar os resultados após a cirurgia”.

A epilepsia do lobo temporal (ELT) pode surgir de muitas causas subjacentes. Estes incluem lesões na cabeça relacionadas com trauma ou acidente vascular cerebral, infecções como meningite, tumores cerebrais, estruturas anormais dos vasos sanguíneos e doenças genéticas hereditárias. A ELT é a forma mais comum de epilepsia que não responde bem à medicação e afeta cerca de 40% das pessoas com epilepsia.

Células de suporte ao envelhecimento encontradas no tecido cerebral humano

Para explorar a biologia por trás da ELT, os pesquisadores examinaram tecido cerebral humano doado que havia sido removido cirurgicamente dos lobos temporais de pacientes com epilepsia. Quando comparados com amostras de autópsia de indivíduos sem epilepsia, o tecido de pacientes com ELT mostrou um aumento de cinco vezes nas células gliais senescentes. As células gliais ajudam a manter e proteger os neurônios, embora elas próprias não gerem sinais elétricos.

Experimentos com mouse mostram convulsões reduzidas e ganhos de memória

Com base nas descobertas em tecido humano, a equipe investigou se um acúmulo semelhante de células envelhecidas ocorria em um modelo de camundongo projetado para imitar a ELT. Duas semanas após a lesão cerebral que iniciou a epilepsia nos ratos, os investigadores detectaram aumentos claros nos marcadores de envelhecimento celular, tanto a nível genético como a nível proteico.

Quando tratamentos foram usados ​​para remover as células envelhecidas, os efeitos foram substanciais. O número de células senescentes caiu cerca de 50%. Os ratos tratados tiveram um desempenho normal nos testes de memória baseados em labirinto, tiveram menos convulsões e cerca de um terço ficaram completamente protegidos do desenvolvimento de epilepsia.

Medicamentos reaproveitados com perfis de segurança conhecidos

O tratamento medicamentoso testado nos ratos combinou dasatinibe e quercetina. O dasatinibe é uma terapia direcionada atualmente usada para tratar a leucemia. A quercetina é um flavonóide vegetal encontrado em frutas, vegetais, chá e vinho que pode atuar como um poderoso antioxidante e ter propriedades antiinflamatórias. Esta combinação de medicamentos tem sido amplamente utilizada em estudos com animais para eliminar células senescentes em vários modelos de doenças.

Os investigadores seleccionaram estes medicamentos em parte porque ambos já estão a ser avaliados em ensaios clínicos de fase inicial para outras condições. Forcelli também observa que o dasatinibe foi aprovado pela FDA para uma forma de leucemia, o que significa que seu perfil de segurança está bem estabelecido. Isto poderia permitir uma transição mais rápida para testes clínicos em pessoas com epilepsia.

Implicações mais amplas para o envelhecimento e doenças cerebrais

Os primeiros coautores do estudo, Tahiyana Khan, Ph.D. e David J. McFall, ambos estagiários no laboratório de Forcelli, observam que o envelhecimento das células gliais foi recentemente associado ao envelhecimento normal e a condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. Essa conexão é outro foco de sua pesquisa em andamento.

“Temos estudos em andamento usando outros medicamentos reaproveitados que podem impactar a senescência, bem como estudos em outros modelos de epilepsia em roedores. Gostaríamos de compreender as janelas críticas para intervenção na epilepsia, e a esperança é que esses estudos levem a tratamentos clinicamente úteis”, diz Forcelli.

Autores, divulgações e financiamento

Além de Forcelli, Khan e McFall, os autores do estudo em Georgetown incluem Abbas I. Hussain, Logan A. Frayser, Timothy P. Casilli, Meaghan C. Steck, Irene Sanchez-Brualla, Ph.D., Noah M. Kuehn, Michelle Cho, Jacqueline A. Barnes, MD, Brent T. Harris, MD, Ph.D., e Stefano Vicini, Ph.D.

Forcelli e seus coautores relatam não ter interesses financeiros pessoais relacionados ao estudo.

Esta pesquisa foi apoiada pelas bolsas do NIH R21NS125552, F99NS129108, T32NS041218, T32GM142520, F30NS143374-01, T32GM144880 e T3GM142520. Forcelli também recebe apoio como Jerome H. Fleisch e Marlene L. Cohen Endowed Professor of Pharmacology.