Uma proteína tóxica de Alzheimer pode ser a chave para combater o câncer

O paradoxo Alzheimer-câncer

Durante anos, os investigadores notaram algo estranho nos dados populacionais: as pessoas diagnosticadas com a doença de Alzheimer pareciam ter um risco muito menor de desenvolver cancro. Este padrão incomum intrigou Besim Ogretmen, Ph.D., diretor associado de Ciências Básicas da Hollings, que partiu com sua equipe para descobrir a explicação biológica por trás disso.

A epidemiologista Kalyani Sonawane, Ph.D., liderou o esforço para verificar esta correlação. O seu grupo examinou cinco anos de dados de inquéritos representativos a nível nacional e encontrou evidências impressionantes: adultos com mais de 59 anos com Alzheimer tinham 21 vezes menos probabilidade de desenvolver cancro do que aqueles sem doença.

Embora a conexão fosse clara, a razão subjacente não era. Que mecanismo biológico poderia explicar por que as duas doenças parecem funcionar em direções opostas?

Uma compensação biológica

Através de uma série de experiências, os investigadores traçaram a ligação a um culpado familiar: a beta-amiloide, a proteína conhecida por formar placas prejudiciais no cérebro de pacientes com Alzheimer. Eles descobriram que o beta amilóide tem dupla personalidade, dependendo de onde atua. No cérebro, danifica os neurônios, mas no sistema imunológico parece fortalecer as células imunológicas.

A beta amilóide interfere em um processo de reciclagem celular chamado mitofagia, que normalmente remove mitocôndrias danificadas – as partes das células produtoras de energia. No cérebro, o bloqueio desta limpeza leva à acumulação de mitocôndrias defeituosas que libertam toxinas e desencadeiam a morte dos neurónios, agravando a perda de memória e o declínio cognitivo.

Em contraste, quando a beta-amilóide afeta as células do sistema imunológico chamadas células T, o resultado muda. Ao limitar a mitofagia, permite que mais mitocôndrias permaneçam funcionais, dando às células T energia extra para impulsionar a sua actividade de combate ao cancro.

“O que descobrimos é que o mesmo peptídeo amilóide que é prejudicial aos neurônios na doença de Alzheimer é, na verdade, benéfico para as células T do sistema imunológico”, disse Ogretmen. “Ele rejuvenesce as células T, tornando-as mais protetoras contra tumores”.

Rejuvenescendo o sistema imunológico

Para explorar isto ainda mais, a equipa transplantou mitocôndrias de células T de pacientes com Alzheimer em células T envelhecidas de indivíduos sem a doença. A mudança foi notável.

“As células T mais velhas começaram a funcionar novamente como células T jovens e ativas. Essa foi uma descoberta incrível porque sugere uma maneira totalmente nova de pensar sobre o rejuvenescimento do sistema imunológico”.

Os resultados também revelaram que a beta-amilóide contribui para o cancro de outra forma – esgotando o fumarato, uma pequena molécula produzida dentro das mitocôndrias durante a produção de energia. O fumarato atua como um freio, evitando que a mitofagia fique fora de controle. Quando os níveis de fumarato caem, as células reciclam muitas das suas mitocôndrias saudáveis, resultando numa perda de força.

“Quando você esgota o fumarato, aumenta muito mais a mitofagia”, explicou Ogretmen. “O fumarato não se liga mais às proteínas envolvidas nesse processo, então as proteínas se tornam mais ativas e induzem mais mitofagia. É como um ciclo de feedback de reforço.”

Nas células T, o fumarato ajuda a regular esse equilíbrio. Quando os pesquisadores administraram fumarato às células T envelhecidas em camundongos e tecidos humanos, encontraram níveis mais baixos de mitofagia. Ao preservar as suas mitocôndrias, o fumarato deu às células imunitárias mais energia para combater o cancro. A descoberta de que o fumarato resgata as células T envelhecidas da perda mitocondrial excessiva e aumenta a sua atividade antitumoral sugere outra forma de proteger a saúde imunológica.

Amplas implicações para o câncer e o envelhecimento

Em conjunto, estas descobertas esclarecem a razão pela qual as pessoas com doença de Alzheimer têm menos probabilidades de desenvolver cancro – e como essa protecção pode ser aproveitada. Em vez de atacar diretamente os tumores, esta investigação aponta para uma nova geração de terapias que recarregam o próprio sistema imunitário.

Uma abordagem é o transplante mitocondrial, dando às células T mais velhas “usinas de energia” frescas e saudáveis ​​para revitalizar a sua protecção no combate a doenças. Outra estratégia é manter ou restaurar os níveis de fumarato para preservar as mitocôndrias e aumentar a atividade antitumoral das células T.

As aplicações potenciais para o câncer são amplas. A revitalização das células T através do transplante de mitocôndrias saudáveis ​​poderia fortalecer os tratamentos existentes, como a terapia com células CAR-T. O grupo de Ogretmen já registou uma patente para esta descoberta, sublinhando o seu potencial como uma nova classe de terapia. Medicamentos ou suplementos à base de fumarato podem prolongar ainda mais a vida e a energia das células imunológicas mais antigas, preservando suas mitocôndrias. Estes poderiam ser usados ​​em conjunto com a imunoterapia para manter a força das células T durante o tratamento.

Além do câncer, essas abordagens poderiam ajudar a retardar o envelhecimento imunológico de forma mais geral. Como as mitocôndrias se desgastam naturalmente com o tempo, protegê-las pode ajudar os idosos a combater infecções e a permanecerem mais saudáveis. Investigar ainda mais o impacto duplo da beta-amilóide também poderia informar futuros tratamentos para doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, encontrando maneiras de isolar seus efeitos imunológicos protetores sem prejudicar o cérebro.

Para Ogretmen, as novas descobertas destacam o poder do trabalho em equipe, destacando a colaboração entre os programas de pesquisa de Hollings em biologia, imunologia e prevenção do câncer.

“Este foi um verdadeiro esforço de equipe”, enfatizou. “Estamos orgulhosos das diferentes áreas de especialização que se uniram para fazer estas descobertas. A investigação exemplifica como as descobertas numa área podem abrir portas inesperadas noutra.”