Uma injeção de rotina contra herpes pode oferecer uma defesa poderosa contra a demência

Os resultados, publicados em 2 de abril em Naturezaapoiam a ideia crescente de que certos vírus que afetam o sistema nervoso podem aumentar a probabilidade de desenvolver demência. Se estas descobertas continuarem a ser válidas em trabalhos futuros, sugerem que já poderá existir uma forma prática de ajudar a prevenir a demência.

Uma segunda análise da mesma equipe, publicada em 2 de dezembro em Célulaapontou para outro benefício potencial. Nesse estudo, os investigadores relataram que a vacina também pode ajudar as pessoas que já têm demência, ao retardar a rapidez com que a condição piora.

Vírus da herpes zoster, catapora e infecção ao longo da vida

A zona é uma doença viral que causa uma erupção cutânea dolorosa e com bolhas. É desencadeada pelo mesmo vírus que causa a catapora – a varicela-zóster. Quando alguém contrai catapora, geralmente na infância, o vírus não sai totalmente do corpo. Em vez disso, permanece inativo dentro das células nervosas durante toda a vida. Nos anos posteriores, especialmente em adultos mais velhos ou em pessoas cujo sistema imunológico está enfraquecido, esse vírus latente pode ser reativado e causar herpes zoster.

Demência, alterações cerebrais e a hipótese viral

A demência afeta atualmente mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo e cerca de 10 milhões de novos casos são diagnosticados todos os anos. Durante muitos anos, a maior parte da investigação sobre demência centrou-se na acumulação anormal de proteínas no cérebro, incluindo placas e emaranhados característicos da doença de Alzheimer, o tipo mais comum de demência. No entanto, estes esforços ainda não produziram formas bem sucedidas de prevenir ou travar a doença, pelo que alguns cientistas voltaram a sua atenção para outros possíveis factores, incluindo infecções por vírus específicos que podem danificar o cérebro ao longo do tempo.

Estudos observacionais anteriores utilizando registos de saúde sugeriram que as pessoas que receberam a vacina contra herpes zoster tinham menos probabilidade de desenvolver demência. No entanto, esses estudos tiveram uma limitação séria. As pessoas que optam por ser vacinadas são muitas vezes mais preocupadas com a saúde de muitas maneiras que são difíceis de medir. Eles podem comer de forma diferente, fazer mais exercícios ou cuidar da saúde com mais regularidade. Sabe-se que essas diferenças de estilo de vida influenciam o risco de demência, mas não são registadas em bases de dados médicas.

“Todos estes estudos associativos sofrem do problema básico de que as pessoas que vão ser vacinadas têm comportamentos de saúde diferentes daqueles que não o fazem”, disse Pascal Geldsetzer, MD, PhD, professor assistente de medicina e autor sénior do novo estudo. “Em geral, eles não são vistos como evidências sólidas o suficiente para fazer recomendações.”

Uma rara experiência natural no País de Gales

Há cerca de dois anos, Geldsetzer notou uma oportunidade incomum na forma como o País de Gales implementou o seu programa de vacinação contra herpes zoster. A configuração funcionou como o que os pesquisadores chamam de “experimento natural” e pareceu evitar grande parte do preconceito observado em trabalhos anteriores. Naquela época, o país usava uma versão da vacina contra herpes zoster que continha uma forma viva atenuada ou enfraquecida do vírus.

O programa nacional começou em 1º de setembro de 2013. De acordo com a política, qualquer pessoa que tivesse 79 anos naquela data poderia receber a vacina no ano seguinte. (As pessoas com 78 anos tornar-se-iam elegíveis no ano seguinte durante um ano, e assim por diante.) As pessoas com 80 anos ou mais em 1 de Setembro de 2013 estavam sem sorte – nunca se tornariam elegíveis para a vacina.

Como a elegibilidade dependia apenas da idade numa data limite específica, a diferença entre estar um pouco abaixo ou um pouco acima do limite de idade teve um grande impacto sobre quem poderia tomar a vacina. Isso permitiu aos investigadores comparar pessoas que completaram 80 anos pouco antes de 1 de Setembro de 2013, com aquelas que completaram 80 anos pouco depois, e ver como a elegibilidade para a vacina alterou os resultados a longo prazo.

De acordo com Geldsetzer, os registos de saúde detalhados disponíveis no País de Gales tornaram estas circunstâncias o mais próximo possível de um ensaio clínico randomizado, sem realmente realizar um.

Comparando grupos quase idênticos

Para aproveitar esta configuração, a equipe analisou os registros de saúde de mais de 280 mil idosos entre 71 e 88 anos que não apresentavam demência no início do programa de vacinação. Eles então concentraram sua análise nas pessoas cujos aniversários as colocavam em ambos os lados da linha de elegibilidade, comparando aqueles que completaram 80 anos na semana anterior a 1º de setembro com aqueles que completaram 80 anos na semana seguinte.

“Sabemos que se você pegar mil pessoas nascidas aleatoriamente em uma semana e mil pessoas nascidas aleatoriamente uma semana depois, não deveria haver nada de diferente nelas, em média”, disse Geldsetzer. “Eles são semelhantes entre si, exceto por essa pequena diferença de idade.”

Os pesquisadores concluíram que aproximadamente a mesma proporção de pessoas em ambos os grupos gostaria de tomar a vacina contra o herpes. A diferença crucial foi que apenas o grupo um pouco mais jovem, aqueles que ainda não tinham 80 anos em 1º de setembro de 2013, foi autorizado a recebê-lo de acordo com as regras.

“O que torna o estudo tão poderoso é que é essencialmente como um ensaio randomizado com um grupo de controle – aqueles um pouco velhos demais para serem elegíveis para a vacina – e um grupo de intervenção – aqueles jovens o suficiente para serem elegíveis”, disse Geldsetzer.

Medindo a proteção contra herpes zoster e demência

A equipa acompanhou então os resultados de saúde durante os sete anos seguintes, comparando pessoas de idades semelhantes que eram elegíveis ou não elegíveis para a vacina. Ao combinar essas informações com as taxas reais de vacinação, eles poderiam estimar o efeito de receber a vacina. Cerca de metade das pessoas elegíveis foram vacinadas, enquanto quase nenhuma das pessoas não elegíveis a recebeu.

Como esperado, a vacina reduziu a taxa de herpes zoster ao longo dos sete anos de acompanhamento em cerca de 37% entre aqueles que foram vacinados, em linha com os dados dos ensaios clínicos. (A eficácia da vacina viva atenuada diminui com o tempo.)

Em 2020, quando os indivíduos estudados tinham entre 86 e 87 anos, um em cada oito desenvolveu demência. Entre aqueles que receberam a vacina contra herpes zoster, no entanto, a probabilidade de um diagnóstico de demência foi 20% menor em comparação com aqueles que não a receberam.

“Foi uma descoberta realmente impressionante”, disse Geldsetzer. “Este enorme sinal de proteção estava lá, de qualquer maneira que você olhasse para os dados.”

Descartando outras explicações

Os pesquisadores então procuraram outros fatores que pudessem explicar a diferença nas taxas de demência. Eles descobriram que os dois grupos eram extremamente semelhantes em todas as características que podiam medir. Os níveis de educação eram os mesmos para pessoas elegíveis e inelegíveis. Aqueles que eram elegíveis para a vacina contra herpes zoster não tinham maior probabilidade de receber outras vacinas ou terapias preventivas, e não tinham menor probabilidade de ter doenças comuns, como diabetes, doenças cardíacas ou câncer.

A única diferença clara entre os grupos foi o menor número de diagnósticos de demência naqueles que tiveram acesso à vacina contra herpes zoster.

“Devido à forma única como a vacina foi implementada, o preconceito na análise é muito menos provável do que normalmente seria o caso”, disse Geldsetzer.

Mesmo assim, a equipa testou os dados de várias formas alternativas, tais como examinar diferentes janelas etárias ou concentrar-se apenas nas mortes que listavam a demência como causa. Não importa como dividissem a informação, a relação entre vacinação e menor risco de demência permaneceu.

“O sinal nos nossos dados era tão forte, tão claro e tão persistente”, disse ele.

Benefícios do declínio precoce à demência avançada

Em seguida, os investigadores perguntaram se os benefícios aparentes da vacina se limitavam à prevenção da demência ou se também se estendiam a pessoas que já apresentavam sinais de problemas cognitivos. Usando a mesma estrutura natural do experimento, eles examinaram uma gama mais ampla de resultados, desde alterações cognitivas leves até demência em estágio avançado.

Muitos casos de demência são precedidos por um período de comprometimento cognitivo leve – caracterizado por déficits de memória e habilidades cognitivas que não interferem na vida independente, disse Geldsetzer.

A equipe observou que as pessoas que receberam a vacina contra herpes zoster tinham menos probabilidade de receber um diagnóstico de comprometimento cognitivo leve durante um período de acompanhamento de nove anos do que aquelas que não foram vacinadas.

Eles também analisaram pessoas que já sofriam de demência no início do programa de vacinação galês. Neste grupo, os resultados foram especialmente impressionantes. Os indivíduos com demência que receberam a vacina contra herpes zoster tiveram uma probabilidade significativamente menor de morrer de demência nos nove anos seguintes (conforme indicado nos seus atestados de óbito) do que aqueles que não receberam a vacina, sugerindo que a doença pode ter progredido mais lentamente no grupo vacinado.

No total, quase metade dos 7.049 idosos galeses que sofriam de demência quando o programa começou morreram de demência durante o acompanhamento. Entre aqueles com demência que receberam a vacina, apenas cerca de 30% morreram de demência.

“A parte mais emocionante é que isto realmente sugere que a vacina contra herpes zoster não tem apenas benefícios preventivos e retardadores para a demência, mas também potencial terapêutico para aqueles que já têm demência”, disse Geldsetzer.

Efeitos mais fortes nas mulheres levantam novas questões

Outro padrão notável surgiu quando os pesquisadores compararam os resultados por sexo. O efeito protetor da vacina contra herpes zoster contra a demência pareceu ser muito mais forte nas mulheres do que nos homens. Geldsetzer observou que isso pode refletir diferenças biológicas nas respostas imunológicas ou diferenças na forma como a demência se desenvolve em homens e mulheres. Em média, as mulheres tendem a desenvolver respostas de anticorpos mais elevadas após a vacinação, e o herpes ocorre com mais frequência nas mulheres do que nos homens.

Neste ponto, os cientistas ainda não sabem exatamente como a vacina pode proporcionar proteção. Ainda não está claro se funciona estimulando amplamente o sistema imunológico, reduzindo a frequência de reativação do vírus varicela-zóster ou através de outra via completamente diferente.

Também não se sabe se uma vacina mais recente contra o herpes zoster, que utiliza apenas certas proteínas do vírus e é mais eficaz na prevenção do herpes zoster, teria um efeito semelhante ou até mais forte no risco de demência.

Dados globais e o impulso para um ensaio randomizado

Geldsetzer espera que estas descobertas encorajem mais investimentos nesta linha de pesquisa.

“Pelo menos investir um subconjunto dos nossos recursos na investigação destas vias poderia levar a avanços em termos de tratamento e prevenção”, disse ele.

Nos últimos dois anos, a sua equipa verificou registos de saúde de outros países, incluindo Inglaterra, Austrália, Nova Zelândia e Canadá, onde ocorreram lançamentos semelhantes de vacinas contra o herpes zoster. Os resultados nesses conjuntos de dados ecoaram o que foi visto no País de Gales. “Continuamos vendo este forte sinal de proteção para a demência em conjunto de dados após conjunto de dados”, disse ele.

O próximo passo que Geldsetzer pretende é um grande ensaio clínico randomizado, que ofereceria as evidências mais rigorosas sobre se a vacina realmente causa a redução da demência. Nesse estudo, os participantes seriam designados aleatoriamente para receber a vacina contra herpes zoster vivo atenuado ou uma injeção de placebo.

“Seria um ensaio muito simples e pragmático porque temos uma intervenção única que sabemos ser segura”, disse ele.

Geldsetzer está a procurar apoio filantrópico para financiar este trabalho, em parte porque a vacina viva atenuada não está agora patenteada, embora seja o tipo de vacina para o qual ele reuniu fortes evidências a partir de experiências naturais.

Ele também ressaltou que tal ensaio pode mostrar resultados significativos de forma relativamente rápida. Nos dados do País de Gales, quando os investigadores traçaram as taxas de demência para pessoas elegíveis e inelegíveis para a vacina, as duas curvas começaram a afastar-se após cerca de um ano e meio.

Um pesquisador da Universidade de Economia e Negócios de Viena também contribuiu para o trabalho.

O estudo recebeu financiamento da Iniciativa Phil & Penny Knight para Resiliência Cerebral, do Centro Stanford para Saúde Digital, do Instituto Nacional de Envelhecimento (concessão R01AG084535), do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (concessão DP2AI171011) e do Biohub, São Francisco.