Uma enorme caça genética revela como as células cerebrais são feitas

Os pesquisadores começaram com um objetivo claro: determinar quais genes são necessários para que as células cerebrais se formem corretamente.

Usando a tecnologia de edição genética CRISPR, eles desativaram individualmente quase 20 mil genes e observaram o que aconteceu quando as células-tronco embrionárias tentaram se transformar em células cerebrais. Os experimentos foram realizados tanto em células-tronco quanto durante sua transformação em células neurais. Ao desligar os genes, um de cada vez, os cientistas puderam identificar quais eram necessários para que o processo se desenrolasse normalmente.

Esta abordagem sistemática permitiu à equipe delinear as principais etapas da diferenciação neural. No total, eles identificaram 331 genes críticos para a produção de neurônios. Muitos desses genes não haviam sido associados anteriormente ao desenvolvimento inicial do cérebro. Os resultados fornecem uma nova visão sobre os fatores genéticos que podem contribuir para as condições do neurodesenvolvimento, incluindo alterações no tamanho do cérebro, autismo e atraso no desenvolvimento.

Identificando um novo gene ligado a distúrbios cerebrais

Entre as descobertas mais significativas estava a descoberta de que um gene chamado PEDS1 é responsável por um distúrbio do neurodesenvolvimento até então desconhecido.

O PEDS1 é necessário para produzir plasmalogênios, um tipo específico de fosfolipídio de membrana que é especialmente abundante na mielina, o revestimento gorduroso que isola as fibras nervosas. A tela CRISPR revelou que o PEDS1 também desempenha um papel fundamental na formação de células nervosas e que a perda do gene resulta na redução do tamanho do cérebro. Com base nestas observações, os investigadores propuseram que a falta de PEDS1 poderia interferir no desenvolvimento do cérebro em humanos.

Essa ideia foi apoiada por testes genéticos em duas famílias não relacionadas. Em ambos os casos, descobriu-se que crianças com sintomas graves de desenvolvimento apresentavam uma mutação rara no PEDS1. As crianças afetadas apresentaram atraso no desenvolvimento juntamente com um cérebro menor.

Confirmando o papel do PEDS1 na formação do cérebro

Para determinar se a perda de PEDS1 causa diretamente estes efeitos, os investigadores recorreram a modelos experimentais e desativaram o gene. Estes testes confirmaram que o PEDS1 é necessário para o desenvolvimento normal do cérebro. Sem ele, as células nervosas não se formam ou migram adequadamente. Estes resultados ajudam a explicar as características clínicas observadas nas crianças portadoras da mutação.

O professor Sagiv Shifman, da Faculdade de Matemática e Ciências Naturais da Universidade Hebraica, explica: “Ao rastrear a diferenciação de células-tronco embrionárias em células neurais e interromper sistematicamente quase todos os genes do genoma, criamos um mapa dos genes essenciais para o desenvolvimento do cérebro. Este mapa pode nos ajudar a entender melhor como o cérebro se desenvolve e identificar genes ligados a distúrbios do neurodesenvolvimento que ainda não foram descobertos. Identificar o PEDS1 como uma causa genética de comprometimento do desenvolvimento em crianças e esclarecer sua função abre a porta para melhor diagnóstico e aconselhamento genético para as famílias, e pode eventualmente apoiar o desenvolvimento de tratamentos direcionados”.

Como a função genética molda os padrões de herança

O estudo também revelou tendências mais amplas que podem ajudar a prever como os distúrbios do desenvolvimento neurológico são herdados. Os genes que controlam a atividade de outros genes, incluindo aqueles envolvidos na transcrição e na regulação da cromatina, estão frequentemente ligados a distúrbios dominantes. Nestes casos, uma mutação em apenas uma cópia do gene pode ser suficiente para causar a doença.

Em contraste, as condições ligadas aos genes metabólicos, incluindo o PEDS1, são mais frequentemente recessivas. Isto significa que ambas as cópias do gene devem ser alteradas, geralmente com cada progenitor carregando uma cópia alterada. Reconhecer como as vias biológicas se relacionam com os padrões de herança poderia ajudar pesquisadores e médicos a identificar e priorizar genes relacionados a doenças.

Novas pistas sobre autismo e atraso no desenvolvimento

Os pesquisadores também criaram um “mapa de essencialidade” que mostra quando genes específicos são necessários durante o desenvolvimento. Este mapa ajudou a distinguir entre os mecanismos genéticos ligados ao autismo e aqueles ligados ao atraso no desenvolvimento.

Os genes que são essenciais em muitos estágios de desenvolvimento estavam mais fortemente ligados ao atraso no desenvolvimento. Enquanto isso, genes que são especialmente importantes durante a formação das células nervosas estavam mais intimamente associados ao autismo. Estas descobertas ajudam a explicar por que diferentes perturbações genéticas podem levar a sintomas sobrepostos e apoiam a ideia de que mudanças precoces no desenvolvimento do cérebro podem contribuir para o autismo.

Dados abertos para a comunidade de pesquisa

A pesquisa foi apoiada pela Israel Science Foundation (ISF), pelo Programa ISF-Broad Institute e pelo Programa de Pesquisa Biomédica MAVRI.

Para apoiar futuras descobertas, a equipe lançou um banco de dados online aberto que contém os resultados do estudo, permitindo que pesquisadores de todo o mundo explorem os dados:

O professor Shifman acrescentou: “Esta foi uma excelente ideia da estudante de doutorado Alana Amelan, que realizou grande parte do estudo e também criou o site. Queríamos que nossas descobertas servissem a toda a comunidade científica, apoiando o trabalho contínuo sobre os genes que identificamos e ajudando os pesquisadores a identificar genes adicionais envolvidos em distúrbios do neurodesenvolvimento.

Uma Fundação para Pesquisas Futuras do Cérebro

No geral, o estudo fornece um mapa genético detalhado do desenvolvimento inicial do sistema nervoso e lança luz sobre a base molecular de um distúrbio cerebral recentemente identificado.

Essas descobertas podem melhorar o diagnóstico genético para condições de neurodesenvolvimento e ajudar a orientar pesquisas futuras voltadas à prevenção e ao tratamento.