Uma “dupla tóxica” pode ser o gatilho oculto por trás da doença de Alzheimer

Uma interação tóxica entre amilóide e proteínas do sangue

Novas descobertas revelam agora uma parceria prejudicial entre duas moléculas-chave: beta amilóide (Aβ), um peptídeo conhecido por formar placas, e fibrinogênio, uma importante proteína do sangue envolvida na coagulação. Quando Aβ se liga ao fibrinogênio, produz coágulos incomuns que resistem à degradação. Estes coágulos teimosos estão ligados à inflamação e danos nos vasos sanguíneos, e mesmo pequenas quantidades do complexo parecem desencadear sinais precoces da doença de Alzheimer, incluindo perda de sinapses, inchaço no cérebro e fugas na barreira hematoencefálica. Os resultados reforçam o argumento de que a disfunção vascular contribui diretamente para a neurodegeneração e destacam um novo alvo terapêutico promissor: o complexo Aβ/fibrinogênio.

“É necessária uma quantidade maior de Aβ ou fibrinogênio por si só para causar danos graves no cérebro da pessoa com Alzheimer”, diz Erin Norris, professora associada de pesquisa no laboratório de Sidney Strickland em Rockefeller. “Mas quando os dois se formam juntos, você só precisa de pequenas quantidades de cada um para causar danos. Há um efeito sinérgico com Aβ e fibrinogênio.”

Investigando uma hipótese de longa data

O Laboratório de Neurobiologia e Genética Patricia e John Rosenwald de Strickland vem estudando essa ligação Aβ/fibrinogênio há quase vinte anos. Trabalhos anteriores do grupo mostraram que o Aβ se liga ao fibrinogênio e conectou essa interação à progressão da doença de Alzheimer. Na época, a ideia de que os problemas dos vasos sanguíneos poderiam desempenhar um papel importante na doença de Alzheimer era controversa. “Só recentemente, com uma série de avanços neste campo, é que as pessoas começaram a acreditar que o sistema vascular está envolvido na patogénese da DA”, diz Norris. “Desde nossas descobertas iniciais, temos nos concentrado em estudar os mecanismos que explicam como um sistema vascular disfuncional impacta a DA”.

Identificar o complexo foi apenas o começo. Os pesquisadores queriam saber quanto dano ele poderia causar por si só. Eles recriaram baixas concentrações do complexo Aβ/fibrinogênio em laboratório e aplicaram-no em fatias finas de tecido cerebral de camundongos, bem como em camundongos vivos. Isto permitiu-lhes observar os seus efeitos sob condições rigorosamente controladas.

“Queríamos realmente mostrar os danos – ampliar exatamente como os terminais pré e pós-sinápticos estavam sendo danificados”, diz a pesquisadora associada Elisa Nicoloso Simões-Pires.

As suas experiências revelaram que, embora o Aβ e o fibrinogénio por si só tenham causado poucos danos, mesmo pequenas quantidades do complexo combinado levaram a grandes problemas. Danificou sinapses, aumentou a inflamação e rompeu a barreira hematoencefálica – todas características características da doença de Alzheimer. Quando os pesquisadores usaram anticorpos que impediram a ligação do Aβ ao fibrinogênio, os efeitos nocivos foram significativamente reduzidos.

“Mostramos que o complexo realmente induz vazamento da barreira hematoencefálica, quando as proteínas sozinhas não o fazem”, diz Simões-Pires. “A ruptura da barreira hematoencefálica permite que as proteínas do sangue cheguem ao cérebro, o que leva a danos adicionais”.

Pistas para Alzheimer precoce e tratamentos potenciais

Um ponto forte do estudo é que ele utilizou tecido cerebral isolado e camundongos vivos. “Foi um projeto in vitro e in vivo, ambos proporcionando o mesmo resultado”, diz Norris. “Estamos muito mais confiantes nos nossos resultados quando podemos mostrar a mesma coisa na cultura e num organismo vivo”. A seguir, a equipe planeja explorar o mecanismo – por que esse complexo causa tantos problemas?

Também pode haver implicações clínicas, porque o estudo sugere que mesmo pequenas quantidades do complexo Aβ/fibrinogénio podem desencadear as características da doença de Alzheimer muito antes do aparecimento dos sintomas cognitivos. Os ratos expostos ao complexo, por exemplo, também apresentaram níveis elevados de fosfo-tau181, um biomarcador utilizado em humanos para detectar a doença de Alzheimer anos antes do aparecimento dos sintomas. Este resultado levanta a possibilidade de que o presente estudo esteja imitando os estágios iniciais da progressão da DA e que a intervenção precoce direcionada ao próprio complexo possa atrasá-la ou preveni-la.

Embora muitos mecanismos contribuam para a doença de Alzheimer, a equipa acredita que esta via específica merece mais atenção. “Não é uma doença simples”, diz Simões-Pires. “Muitos outros factores podem induzir a neurotoxicidade, e certamente não propomos que a inibição da formação deste complexo curaria a DA. Mas talvez atacar este complexo aliviasse algumas das patologias e fosse ainda mais eficaz em combinação com outras terapias.”

Estas descobertas aproximam os investigadores da compreensão de como os danos se espalham no cérebro do doente de Alzheimer – e como parar uma única interação tóxica pode fazer a diferença.