Um simples par de medicamentos pode ter sucesso onde os tratamentos para fibrose hepática falharam

A fibrose hepática é uma condição comum, mas muitas vezes esquecida, que afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo. Com o tempo, pode piorar para cirrose ou câncer de fígado. Mesmo depois de décadas de esforço científico, ainda não existem medicamentos antifibróticos aprovados para uso clínico.

A doença se desenvolve quando danos hepáticos repetidos ou de longo prazo – causados ​​por hepatite viral, uso excessivo de álcool, distúrbios metabólicos, toxinas ou doenças autoimunes – desencadeiam uma resposta de cura hiperativa. Um dos principais impulsionadores deste processo é a ativação de células estreladas hepáticas (HSCs). Em condições normais, estas células permanecem inativas. Quando ocorre uma lesão, eles se transformam em células produtoras de colágeno que formam tecido cicatricial no fígado.

Esta transformação prejudicial é controlada por vários sistemas de sinalização sobrepostos, incluindo as vias TGF-β, PDGF e Wnt/β-catenina. Como a fibrose envolve muitas vias biológicas ao mesmo tempo, os medicamentos que visam apenas uma via têm frequentemente sucesso limitado. Esta complexidade alimentou um interesse crescente em tratamentos combinados que podem bloquear múltiplos factores de doença ao mesmo tempo.

Um novo uso para duas drogas familiares

Um estudo publicado em Destino em 15 de dezembro de 2025 pela equipe de Hong Wang e Haiping Hao, China Pharmaceutical University, relata que uma combinação de dose fixa de silibina e carvedilol pode suprimir fortemente a ativação de células estreladas hepáticas. Ao visar a sinalização Wnt4/β-catenina, o par de medicamentos foi capaz de reverter a fibrose hepática em modelos experimentais, oferecendo uma estratégia promissora para uma doença que atualmente carece de terapias aprovadas.

Para compreender melhor o potencial da silibina e as suas limitações, os investigadores combinaram experiências laboratoriais, estudos em animais, rastreio de medicamentos com base em fenótipos e análises moleculares. Os primeiros testes concentraram-se em modelos de lesão de células hepáticas desencadeados por ActD/TNFα, tBHP e TNFα. Estas experiências mostraram que a silibina protegeu eficazmente as células do fígado, restaurando a viabilidade, diminuindo as espécies reativas de oxigénio prejudiciais e reduzindo a atividade genética inflamatória. Também mostrou fortes efeitos antiapoptóticos, antioxidantes e antiinflamatórios sem toxicidade detectável.

No entanto, quando os investigadores examinaram se a silibina poderia parar diretamente a fibrose, os resultados foram menos impressionantes. Em células estreladas humanas LX-2 e HSC-T6 de rato estimuladas com TGFβ1, a silibina reduziu apenas ligeiramente os principais marcadores relacionados à fibrose, como COL1A1, COL1A2, ACTA2 e TGFB. Padrões semelhantes apareceram em camundongos com fibrose hepática causada pela exposição ao tetracloreto de carbono. Embora a silibina tenha levado a melhorias modestas nas enzimas hepáticas, no acúmulo de colágeno e na expressão genética fibrótica, seus benefícios pareciam vir principalmente da proteção das células do fígado, em vez de bloquear diretamente a ativação das células estreladas.

Encontrando o medicamento parceiro certo

Para superar esta limitação, a equipe de pesquisa examinou 397 medicamentos aprovados pela FDA usando um sistema repórter COL1A1-luciferase para identificar compostos que poderiam aumentar o efeito antifibrótico da silibina. O carvedilol emergiu como o parceiro sinérgico mais forte.

Quando usados ​​juntos, a silibina e o carvedilol reduziram drasticamente a produção de colágeno e a ativação de células estreladas em culturas de células humanas e de ratos, bem como em células estreladas hepáticas primárias. Em todos os casos, a combinação superou qualquer um dos medicamentos isoladamente.

Outros testes em animais mostraram que uma proporção de dose fixa de 50:1 (silibina para carvedilol) produziu os resultados mais consistentes e poderosos. Este emparelhamento otimizado reduziu significativamente a lesão hepática, a inflamação e a gravidade da fibrose em camundongos. Os efeitos aumentaram com a dose e foram mais fortes do que os observados com o ácido obeticólico.

Como o Drug Duo evita cicatrizes no fígado

Estudos mecanísticos revelaram por que a combinação funciona tão bem. Juntos, a silibina e o carvedilol desligam a via de sinalização Wnt/β-catenina de forma mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. Isto inclui a supressão do ligante Wnt Wnt4 e a redução da atividade da β-catenina a jusante. Estas descobertas fornecem uma explicação molecular clara para os fortes efeitos antifibróticos da combinação.

Um caminho rápido para o uso clínico

O estudo destaca uma estratégia de tratamento realista baseada no reaproveitamento de medicamentos e na terapia combinada cuidadosamente projetada. Tanto a silibina quanto o carvedilol já são amplamente utilizados na prática clínica, possuem registros de segurança estabelecidos e são de baixo custo. Como resultado, seu uso combinado poderia passar rapidamente para testes clínicos e ajudar a atender a uma importante necessidade médica não atendida.

Além da fibrose hepática, a investigação também demonstra como o rastreio baseado no fenótipo pode revelar parcerias medicamentosas poderosas e inesperadas que podem estar escondidas à vista de todos.

Financiamento e Apoio

Este trabalho foi apoiado pelo Principal Programa Estatal de Desenvolvimento de Pesquisa Básica da China (2022YFA1303800 e 2021YFA1301300); a Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82373946, 82073926, 82321005, 82530122 e 81930109); Grande Projeto de Ciência e Tecnologia da Província de Jiangsu (BG2024045); Projeto de introdução de expertise no exterior para inovação disciplinar (G20582017001); o Projeto do Laboratório Estatal Chave de Medicamentos Naturais, Universidade Farmacêutica da China (SKLNMZZ202402); e o Programa de Projeto de Base do Centro de Pesquisa em Ciências Básicas (Ciência Farmacêutica) da Universidade Yantai (P202404).