Um ponto fraco há muito esquecido em seu DNA acaba de ser revelado

As regiões vulneráveis ​​ficam no início dos genes, conhecidas como locais de início da transcrição. Estes são os pontos onde a célula começa a copiar o DNA em RNA. De acordo com um estudo publicado em 26 de novembro na Nature Communications, os primeiros 100 pares de bases após esse ponto de partida sofrem mutações a uma taxa 35% maior do que a esperada pelo acaso.

“Essas sequências são extremamente propensas a mutações e estão entre as regiões funcionalmente mais importantes de todo o genoma humano, juntamente com as sequências codificadoras de proteínas”, explica o Dr. Donate Weghorn, autor correspondente do estudo e pesquisador do Centro de Regulação Genômica em Barcelona.

Desenvolvimento inicial e mutações em mosaico

A equipe de pesquisa descobriu que muitas dessas mutações extras surgem logo após a concepção, durante as primeiras rodadas de divisão celular do embrião. Essas alterações, conhecidas como mutações em mosaico, aparecem apenas em algumas células, e não em todo o corpo. Devido a esta distribuição desigual, o hotspot permaneceu despercebido durante muito tempo.

Um dos pais pode ser portador de mutações em mosaico que contribuem para a doença sem apresentar sintomas, uma vez que apenas uma parte dos seus tecidos contém a alteração. Apesar da falta de sintomas, eles ainda podem transmitir essas mutações através de óvulos ou espermatozoides. Uma criança que herda uma destas mutações em mosaico terá esta presente em todas as células, o que pode levar a problemas de saúde.

Análise do genoma em larga escala revela padrões de mutação

Para fazer esta descoberta, os pesquisadores examinaram locais de início de transcrição em 150.000 genomas do Biobank do Reino Unido e 75.000 genomas do Genome Aggregation Database (gnomAD). Eles então compararam suas descobertas com dados de onze estudos familiares que forneceram informações detalhadas sobre mutações em mosaico.

A análise mostrou que muitos locais de início de genes em todo o genoma acumulam mais mutações do que o esperado. Quando analisaram mais de perto, descobriram que a maior concentração destas mutações em excesso ocorria nas regiões iniciais dos genes envolvidos no cancro, na função cerebral e no desenvolvimento anormal dos membros.

O estudo sugere que essas mutações são provavelmente prejudiciais. A equipe observou uma forte concentração de mutações perto dos locais de início ao examinar variantes extremamente raras, que tendem a representar mudanças recentes. Esse excesso tornou-se menor nas variantes mais antigas e mais comuns, indicando que a seleção natural remove gradualmente estas mutações. As famílias portadoras de tais mutações, especialmente em genes ligados à função cerebral ou ao cancro, têm menos probabilidades de as transmitir. Ao longo de várias gerações, essas mutações tendem a desaparecer.

Por que os modelos mutacionais precisam de ajuste

Evitando conclusões falsas e encontrando pistas perdidas

As descobertas destacam uma fonte potencial de erro em modelos mutacionais. Essas ferramentas estimam quantas mutações devem aparecer em uma determinada parte do genoma se nada de incomum estiver acontecendo. Os médicos usam essa linha de base para determinar quais mutações merecem mais atenção.

Como os locais de início da transcrição acumulam naturalmente mais mutações do que o anteriormente reconhecido, a linha de base esperada para essas regiões é maior do que os modelos atuais assumem. Isto significa que os geneticistas precisarão atualizar suas ferramentas para evitar interpretações incorretas dos resultados.

“Se um modelo não sabe que esta região é naturalmente rica em mutações, pode esperar, digamos, 10 mutações, mas observar 50. Se a linha de base correta for 80, então 50 significa menos do que o esperado e é um sinal de que alterações prejudiciais estão a ser removidas pela seleção natural.

Esses insights também afetam os estudos genéticos que procuram apenas mutações que aparecem em uma criança, mas não em nenhum dos pais. Embora esta abordagem funcione para mutações presentes em todas as células, ela não consegue capturar mutações em mosaico, que aparecem em uma mistura de tecidos. Como resultado, alguns contribuintes importantes para as doenças podem ser ignorados.

“Há um ponto cego nesses estudos. Para contornar isso, pode-se observar os padrões de co-ocorrência de mutações para ajudar a detectar a presença de mutações em mosaico. Ou examinar os dados novamente e revisitar as mutações descartadas que ocorrem perto do início da transcrição dos genes mais fortemente afetados pelo hotspot”, diz o Dr.

Por que os sites de início de genes são tão propensos a mutações

Uma nova fonte de mutações

O estudo descreve o processo de transcrição como rápido e caótico. A maquinaria molecular da célula muitas vezes faz uma pausa e retoma a atividade perto do ponto inicial e, às vezes, começa a copiar em ambas as direções. Ao mesmo tempo, podem formar-se estruturas temporárias que deixam segmentos de ADN expostos a danos potenciais.

Segundo os autores, esses momentos de instabilidade tornam os locais de início da transcrição especialmente vulneráveis ​​durante as rápidas divisões celulares que ocorrem logo após a concepção. Embora as células geralmente consigam reparar esses problemas, a pressão para crescer rapidamente faz com que algumas mutações sejam deixadas para trás, como pequenas cicatrizes no genoma.

As descobertas revelam um elemento importante que falta na compreensão de como as mutações se formam. Causas conhecidas, como erros de replicação ou danos ultravioleta, foram documentadas há décadas. “Encontrar uma nova fonte de mutações, particularmente aquelas que afectam a linha germinal humana, não acontece com frequência”, conclui o Dr. Weghorn.