Um medicamento já em testes pode impedir danos nos nervos da quimioterapia

Até metade de todos os indivíduos que recebem quimioterapia desenvolvem neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN). Esta condição causa formigamento, dormência e dor nas mãos e nos pés e, como os tratamentos eficazes são limitados, muitos pacientes devem reduzir ou encerrar a terapia precocemente. O estudo pré-clínico, publicado em 29 de outubro na Science Translational Medicine, aponta possíveis formas de prevenir ou reduzir a CIPN e sugere que futuros exames de sangue podem ajudar a identificar os pacientes de maior risco.

“Descobrimos um mecanismo molecular que mapeia especificamente células imunológicas, não neurônios”, disse o coautor sênior Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, MD Distinguished Professor Associado de Infecção e Imunologia em Obstetrícia e Ginecologia na Weill Cornell Medicine. “Isso fornece fortes evidências de que a neuropatia induzida pela quimioterapia não é apenas um problema nervoso, mas um processo inflamatório imunomediado, impulsionado por respostas ao estresse celular”.

A pesquisa foi co-liderada pelo Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, professor de anestesiologia da Escola de Medicina da Universidade Wake Forest.

Como uma via de estresse celular alimenta a dor

Trabalhos anteriores do Dr. Cubillos-Ruiz e colegas mostraram que uma via conhecida como IRE1α-XBP1 atua como um “sistema de alarme” molecular nas células do sistema imunológico, ativando-se quando essas células estão sob estresse. Seus estudos anteriores demonstraram que essa via pode causar dor após cirurgia e inflamação em modelos de camundongos.

Para a nova pesquisa, a equipe utilizou um modelo de camundongo bem estabelecido que reflete os danos nervosos relatados por pacientes de quimioterapia. Eles descobriram que o paclitaxel, um medicamento quimioterápico comumente usado, estimula as células do sistema imunológico a produzirem grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio, que são moléculas que colocam as células sob estresse. Esta resposta ao estresse ativa a via IRE1α, levando as células do sistema imunológico a um estado altamente inflamatório.

Essas células imunológicas superestimuladas movem-se então em direção aos gânglios da raiz dorsal – os centros nervosos sensoriais que ligam os membros à medula espinhal – e liberam compostos inflamatórios que irritam e danificam os nervos. Esta série de eventos produz sintomas clássicos de CIPN: dor, sensibilidade ao frio e perda de fibras nervosas.

Bloquear o interruptor de estresse diminui os danos aos nervos

O uso de ferramentas genéticas para silenciar o IRE1α nas células do sistema imunológico evitou o aumento da inflamação e reduziu comportamentos semelhantes aos da CIPN em camundongos. Os pesquisadores também testaram um medicamento que bloqueia especificamente o IRE1α e já está na fase 1 de ensaios clínicos para o câncer. Quando os ratos receberam quimioterapia e o inibidor IRE1α, mostraram menos sinais de dor tipicamente associados ao paclitaxel, e os seus nervos permaneceram mais saudáveis.

“Nossas descobertas sugerem que direcionar farmacologicamente o IRE1α poderia mitigar a neuropatia induzida por taxanos, ajudando os pacientes a continuarem com a quimioterapia sem os efeitos colaterais negativos dos danos aos nervos”, disse o Dr. Cubillos-Ruiz, que também é co-líder do Programa de Biologia do Câncer no Sandra and Edward Meyer Cancer Center em Weill Cornell.

Como os inibidores do IRE1α estão atualmente a ser testados em pessoas com tumores sólidos avançados – onde a atividade excessiva desta via pode contribuir para o crescimento do cancro e para a resistência ao tratamento – os novos resultados sugerem que estes medicamentos também podem proteger os pacientes de lesões nervosas relacionadas com a quimioterapia. Dr. Cubillos-Ruiz observou que esta ação dupla potencial “poderia melhorar significativamente tanto a eficácia do tratamento do câncer quanto a qualidade de vida dos pacientes”.

Rumo a um exame de sangue preditivo

Para explorar como os resultados pré-clínicos podem ser aplicados aos pacientes, a equipe conduziu um pequeno estudo piloto com mulheres que receberam paclitaxel para cânceres ginecológicos. Amostras de sangue coletadas antes e durante cada ciclo de quimioterapia revelaram que aqueles que mais tarde desenvolveram CIPN grave apresentaram maior ativação da via IRE1α-XBP1 em suas células imunes circulantes, mesmo antes do início dos sintomas.

Este sinal inicial sugere que um exame de sangue poderia eventualmente ajudar a identificar pacientes com maior probabilidade de desenvolver neuropatia, abrindo a porta para medidas preventivas – incluindo potencialmente inibidores de IRE1α – antes que os danos nos nervos se instalem.

Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer e pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame dos Institutos Nacionais de Saúde, bem como pelo Departamento de Defesa dos EUA.