Um endurecimento do cólon pode estar alimentando o câncer em adultos mais jovens

“Consideramos este estudo um avanço significativo na identificação daqueles em risco de CCR de início precoce e na descoberta de novas maneiras de tratá-los”, disse Emina Huang, MD, MBA, professora de cirurgia na divisão de cirurgia de cólon e reto e vice-presidente executiva de pesquisa para cirurgia na UT Southwestern. Ela também é professora de Engenharia Biomédica e no Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

A pesquisa foi liderada pelo UT Southwestern Medical Center em colaboração com cientistas da Universidade do Texas em Dallas.

“Este é o primeiro estudo a destacar o papel fundamental das forças biomecânicas na patogênese do CCR de início precoce”, disse Jacopo Ferruzzi, Ph.D., professor assistente de Bioengenharia na UT Dallas e Engenharia Biomédica na UT Southwestern. “Nossas observações são consistentes em múltiplas escalas de comprimento e vinculam o enrijecimento do tecido conjuntivo à sinalização bioquímica alterada nas células cancerígenas”.

Uma tendência crescente de câncer entre adultos mais jovens

Os cânceres colorretais que não estão ligados a doenças genéticas hereditárias e que geralmente aparecem após os 50 anos de idade são conhecidos como CCR de início médio ou esporádicos. Nas últimas três décadas, tanto as taxas de diagnóstico como as mortes por estes cancros diminuíram constantemente. Em contraste, os cancros colorrectais diagnosticados antes dos 50 anos, referidos como CCR de início precoce, aumentaram acentuadamente durante o mesmo período.

Desde 2020, o CCR de início precoce foi responsável por cerca de 12% de todos os casos de câncer colorretal nos Estados Unidos.

Apesar deste rápido aumento, a causa subjacente permanece obscura. Pesquisas anteriores concentraram-se principalmente em fatores de estilo de vida, obesidade e exposições ambientais que podem levar à inflamação intestinal crônica. No entanto, a ligação biológica entre inflamação e CCR de início precoce tem sido pouco compreendida.

Como a inflamação crônica pode remodelar o cólon

De acordo com o Dr. Huang, a inflamação contínua pode causar cicatrizes, que alteram lentamente a estrutura do tecido e aumentam a rigidez ao longo do tempo. Sabe-se que alterações semelhantes contribuem para o desenvolvimento do cancro noutros órgãos, incluindo a mama e o pâncreas. A sua equipa decidiu determinar se este mesmo processo poderia desempenhar um papel no CCR de início precoce.

Para investigar, os pesquisadores analisaram tecido do cólon de pacientes submetidos à cirurgia de remoção de tumor no Hospital Universitário William P. Clements e na Parkland Health. O estudo incluiu 19 amostras de indivíduos com CCR de início médio e 14 de pacientes com CCR de início precoce. Cada amostra continha tecido tumoral e tecido não canceroso próximo.

Os testes revelaram que o tecido de pacientes com CCR de início precoce era significativamente mais rígido do que o tecido de pacientes mais velhos, não apenas dentro dos tumores, mas também nas áreas saudáveis ​​circundantes. Este padrão sugere que o aumento da rigidez pode ocorrer antes do desenvolvimento completo do câncer.

Alterações no colágeno apontam para cicatrizes

Para entender o que causou essa rigidez, a equipe examinou o colágeno, uma proteína estrutural que se torna mais abundante e muda de forma durante a cicatrização. O tecido do cólon de pacientes com CCR de início precoce continha colágeno mais denso, mais longo, mais maduro e mais uniformemente alinhado em comparação com amostras de casos de início médio. Essas características indicam fortemente cicatrizes extensas no tecido do CCR de início precoce.

Quando os pesquisadores analisaram a atividade genética, encontraram maior expressão de genes envolvidos no metabolismo do colágeno, formação de vasos sanguíneos e inflamação em amostras de CCR de início precoce. Estas descobertas apoiam ainda mais a ideia de que a inflamação crónica provoca o enrijecimento dos tecidos.

Tecido rígido altera o comportamento das células cancerígenas

Os investigadores também detectaram um aumento da actividade numa via ligada à mecanotransdução, o processo pelo qual as células detectam e respondem a forças físicas. Isto sugere que as células cancerígenas no CCR de início precoce podem mudar o seu comportamento com base na rigidez do ambiente.

Experimentos de laboratório reforçaram essa ideia. As células cancerígenas colorretais cultivadas em superfícies mais rígidas multiplicaram-se mais rapidamente e aumentaram ainda mais a rigidez. Modelos organoides tridimensionais criados a partir de células CRC também cresceram maiores e mais rápido quando colocados em ambientes mais rígidos.

Implicações para detecção e tratamento

Tomadas em conjunto, as descobertas indicam que um ambiente rígido do cólon pode ajudar a desencadear e acelerar o câncer colorretal em pacientes mais jovens, disse o Dr. Huang. Os resultados também sugerem que o direcionamento das vias de mecanotransdução poderia retardar ou interromper o desenvolvimento do câncer, uma abordagem já sob investigação em outros tipos de câncer.

Huang acrescentou que as ferramentas de diagnóstico projetadas para medir a rigidez intestinal poderão um dia ajudar a identificar indivíduos com maior risco de CCR de início precoce, semelhante à forma como as colonoscopias são usadas para rastrear doenças de início médio.

Dr. Huang ocupa a cátedra Doyle L. Sharp, MD Distinguished Chair em Pesquisa Cirúrgica. Ela é membro do Programa de Redes Celulares em Pesquisa do Câncer do Simmons Cancer Center.

Financiamento de estudos

Este estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA234307 e U01 CA214300), pelo Escritório de Pesquisa e Inovação da Universidade do Texas em Dallas por meio do programa CoBRA, pelo Burroughs-Wellcome Trust, pela Sociedade Americana de Cirurgiões de Cólon e Retais. e James McCormick Charitable Foundation apoiando pesquisas sobre câncer colorretal de início precoce e uma bolsa de apoio ao Centro de Câncer do Instituto Nacional do Câncer (NCI) (P30 CA142543).