Tornando as vacinas contra o câncer mais pessoais

Num novo estudo, investigadores da Universidade do Arizona criaram um modelo para o carcinoma espinocelular cutâneo, um tipo de cancro da pele, e identificaram duas proteínas tumorais mutadas, ou neoantigénios, que contêm características de bons candidatos a uma vacina.

Ao mesmo tempo, usaram a inteligência artificial para criar modelos 3D para os ajudar a compreender e prever quais os neoantigénios que poderiam provocar as células T, um tipo de glóbulo branco essencial para o sistema imunitário, a atacar o cancro.

Os neoantígenos tumorais são proteínas mutadas únicas nas células cancerígenas. Eles agem como um sistema de alarme, alertando o sistema imunológico de que as células cancerígenas são uma ameaça. Ao identificar e caracterizar os neoantígenos, os pesquisadores podem desenvolver vacinas tumorais personalizadas para ajudar o sistema imunológico a reconhecer e atacar as células cancerígenas.

Os resultados sugerem que tanto as características estruturais como físicas dos neoantígenos poderiam desempenhar papéis importantes na previsão de quais poderiam ser usados ​​em vacinas contra o câncer contra tumores. As descobertas foram publicadas no Revista de Imunoterapia do Câncer.

“Um dos desafios na criação de vacinas contra o câncer baseadas em tumores é encontrar a mistura certa de neoantígenos para provocar uma resposta de células T que pode destruir um tumor”, disse a autora sênior Dra. Karen Taraszka Hastings, professora e presidente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Arizona – Phoenix e membro do U of A Cancer Center.

“Queremos encontrar formas de facilitar a escolha dos neoantigénios certos para incluir nas vacinas contra o cancro, especialmente em cancros como o carcinoma espinocelular cutâneo e o melanoma, que contêm um elevado número de mutações.”

As vacinas contra tumores podem incluir dezenas de fragmentos de proteínas tumorais mutadas, ou peptídeos. Já existem algumas vacinas experimentais destinadas contra mutações no tumor de uma pessoa, inclusive para melanoma e câncer de pâncreas e de pulmão de células não pequenas. Mas para alguns tipos de cancro, como o carcinoma espinocelular cutâneo, existem milhares de mutações peptídicas tumorais e não há uma boa maneira de descobrir quais mutações serão mais úteis numa vacina.

Os pesquisadores descobriram que tanto o câncer humano quanto o de camundongo têm um grande número de mutações, incluindo as mesmas mutações-chave que são fundamentais para causar tumores. Usando um modelo de rato, eles também identificaram dois neoantígenos que levaram as células T a interromper o crescimento do tumor.

Ambos os neoantígenos fizeram com que as células T produzissem uma forte resposta antitumoral, enquanto a versão normal dos peptídeos não o fez. Quando olharam mais de perto, viram que cada um dos neoantígenos funcionava de maneira diferente, embora ambos fossem igualmente visíveis para o sistema imunológico.

Antes que as células T possam agir contra os neoantígenos tumorais, o sistema imunológico precisa reconhecê-los. Os neoantígenos devem primeiro se ligar ao complexo principal de histocompatibilidade, ou MHC, um conjunto de proteínas que atuam como vitrine.

A equipe descobriu que o MHC exibia o peptídeo Picalm mutado, enquanto não exibia o peptídeo normal. Isto é provavelmente responsável pela capacidade do peptídeo Picalm mutado de estimular uma resposta antitumoral de células T. Em contraste, o peptídeo Kars mutado e o peptídeo normal ligaram-se ao MHC de maneiras semelhantes.

“Portanto, há uma razão diferente pela qual a mutação de Kars provoca uma resposta das células T que destruiu o tumor”, disse Hastings.

Para descobrir o porquê, os cientistas recorreram à modelagem 3D baseada em inteligência artificial para procurar diferenças nas estruturas dos peptídeos e como eles se conectavam ao MHC.

“Descobrimos que o peptídeo Kars mutado tem uma estrutura química diferente na superfície da estrutura 3D que é exposta ao receptor de células T”, disse Hastings.

“É provável que esta diferença na estrutura peptídica entre Kars mutado e normal seja reconhecida pelo receptor de células T, o que resulta numa resposta que restringe o crescimento do tumor em ratos”.

Eles examinaram todos os neoantígenos de câncer conhecidos que foram testados individualmente quanto à capacidade de controlar o crescimento do tumor e descobriram que o aumento da exposição do peptídeo mutado ao receptor de células T era fundamental.

“Estamos propondo a modelagem estrutural 3D como uma forma de restringir ainda mais quais neoantígenos selecionar para inclusão em vacinas contra o câncer, o que deverá melhorar sua eficácia”, disse ela.

Hastings acredita que a modelagem 3D pode ser especialmente importante para prever neoantígenos úteis para o desenvolvimento de vacinas individualizadas contra câncer de pele e melanoma, e também pode ter aplicações para outros tipos de câncer. A equipe planeja testar suas ideias em amostras de tumores humanos a seguir.

“O uso da inteligência artificial no desenvolvimento de uma nova abordagem para a construção de vacinas personalizadas contra o câncer fala da natureza transformadora da tecnologia para a terapêutica do câncer”, disse David Ebert, diretor de IA e oficial de ciência de dados da U of A. “A pesquisa do Dr. Hastings é um exemplo perfeito do impacto potencial da Universidade do Arizona no futuro da medicina e do atendimento ao paciente”.