Terapia inovadora contra o câncer interrompe o crescimento do tumor sem prejudicar as células saudáveis

O tratamento potencial está agora avançando para seu primeiro ensaio clínico em humanos. Se for comprovado que é seguro e eficaz, poderá tornar-se uma forma de tratar uma ampla gama de cancros, ao mesmo tempo que minimiza os danos às células saudáveis.

O gene RAS desempenha um papel central no controlo da forma como as células crescem e se dividem, mas mutações neste gene ocorrem em aproximadamente um em cada cinco cancros. Quando sofre mutação, o RAS torna-se permanentemente ativo, enviando continuamente sinais que estimulam as células a continuarem a crescer e a se multiplicar.

Dentro da célula, o RAS fica na membrana e atua como sinal inicial em uma cadeia de processos de crescimento. Desligar completamente o RAS ou as enzimas que ele controla tem se mostrado difícil, porque essas mesmas vias são essenciais para o funcionamento normal das células. Uma das enzimas ligadas ao RAS, chamada PI3K, também ajuda a regular o açúcar no sangue através da insulina. O bloqueio total do PI3K pode levar a efeitos colaterais como hiperglicemia.

Em seu estudo, publicado em 9 de outubro em Ciênciaa equipe combinou a triagem química com testes biológicos para identificar compostos que impedem a interação do RAS e do PI3K, deixando intacta a atividade celular normal.

Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um conjunto de pequenas moléculas que se fixam permanentemente à superfície do PI3K perto do local onde o RAS normalmente se ligaria. Utilizando um ensaio criado pelos investigadores do Crick, confirmaram que estes compostos bloquearam com sucesso a interacção RAS-PI3K, mas ainda permitiram que o PI3K desempenhasse as suas outras funções, incluindo aquelas relacionadas com a sinalização da insulina.

A equipe de Crick e seus colaboradores da Vividion testaram então um dos compostos em camundongos com tumores pulmonares com mutação RAS. O tratamento interrompeu o crescimento do tumor e os pesquisadores não encontraram sinais de níveis elevados de açúcar no sangue.

Em seguida, eles tentaram combinar o novo composto com um ou dois medicamentos adicionais que tinham como alvo enzimas na mesma via. Juntos, os tratamentos produziram uma supressão tumoral mais forte e duradoura do que qualquer um dos medicamentos usados ​​isoladamente.

Os cientistas também testaram o composto em ratos com tumores portadores de mutações noutro gene ligado ao cancro, o HER2, que é frequentemente hiperactivo no cancro da mama e também se liga ao PI3K. O crescimento do tumor foi novamente interrompido, embora o efeito não dependesse do RAS. Esta descoberta sugere que o novo composto poderia potencialmente ajudar a impedir o crescimento de uma gama mais ampla de cancros.

O medicamento entrou agora no primeiro ensaio clínico em humanos para testar a segurança e os efeitos colaterais em pessoas com mutações RAS e HER2. O ensaio também avaliará se o tratamento potencial é mais eficaz em combinação com outros medicamentos direcionados à EAR.

Julian Downward, líder do grupo principal do Laboratório de Biologia Oncogênica em Crick, disse: “Dado que o gene RAS sofre mutação em uma ampla gama de cânceres, temos explorado como impedir que ele interaja com as vias de crescimento celular há muitos anos, mas os efeitos colaterais atrasaram o desenvolvimento de tratamentos.

“Nosso esforço colaborativo superou esse desafio, visando especificamente a interação PI3K e RAS, deixando o PI3K livre para se ligar a seus outros alvos. É emocionante ver o início desses ensaios clínicos, destacando o poder da compreensão da química e da biologia fundamental para chegar a algo com potencial para ajudar pessoas com câncer.”

“Esta descoberta é um grande exemplo de como novas abordagens de descoberta podem abrir formas completamente novas de combater o cancro”, disse Matt Patricelli, Ph.D., Diretor Científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que impedem a conexão do RAS e do PI3K, ao mesmo tempo em que permitem que os processos celulares saudáveis ​​continuem, descobrimos uma maneira de bloquear seletivamente um sinal chave de crescimento do câncer. É incrivelmente gratificante ver essa ciência agora progredindo na clínica, onde tem o potencial de fazer uma diferença real para os pacientes.”