Tela CRISPR identifica novo regulador do receptor andrógeno no câncer de próstata

Uma proteína mal caracterizada, historicamente considerada um acompanhante ou enzima, pode na verdade ser um fator-chave no câncer de próstata. Num rastreio CRISPR sistemático, cientistas do Arc Institute, UCSF e do Fred Hutchinson Cancer Center identificaram PTGES3, conhecida como a terceira proteína prostaglandina E sintase, como um regulador inesperado do receptor androgénico.

Esta descoberta, publicada em Genética da Natureza, não apenas redefine o papel biológico do PTGES3 na regulação da expressão genética, mas também revela um novo alvo promissor para o tratamento de cânceres de próstata agressivos resistentes às atuais terapias hormonais.

A equipe de pesquisa fez a associação após criar uma etiqueta fluorescente que rastreia os níveis de receptores andrógenos em tempo real. O receptor de andrógeno é uma proteína sensível a hormônios que normalmente ajuda a desenvolver e manter a próstata.

A atividade do receptor androgênico é altamente amplificada nas células do câncer de próstata e impulsiona a progressão agressiva do tumor, tornando-o o principal alvo dos tratamentos atuais. Esta inovação de marcação permitiu aos cientistas realizar rastreios CRISPR em todo o genoma para identificar quais genes são essenciais para manter os níveis de receptores de andrógenos em células agressivas de câncer de próstata.

Durante as telas, os pesquisadores desligaram os genes um por um para ver o que fazia com que a proteína brilhante do receptor de andrógeno desaparecesse. As telas confirmaram reguladores de receptores de andrógenos bem conhecidos, como HOXB13 e GATA2 –– validando a abordagem –– mas também revelaram candidatos inesperados, incluindo PTGES3.

Como a PTGES3 foi a única das três enzimas sintetizadoras de prostaglandinas relacionadas a afetar os níveis de receptores de andrógenos, os resultados sugerem que ela pode não funcionar como a enzima que se pensava ser, afinal.

“Nosso estudo ilustra o poder das abordagens CRISPR para adotar uma abordagem quantitativa imparcial para descobrir algo novo sobre uma proteína bem estudada”, diz o autor sênior Luke Gilbert, investigador central do Arc Institute e professor associado de urologia na Faculdade de Medicina da UCSF.

“Estávamos inicialmente interessados ​​em identificar enzimas que pudessem regular a biologia dos receptores de andrógenos porque são drogáveis, mas acabamos com a PTGES3, uma proteína que, até onde sabemos, não é uma enzima e teve um efeito profundo no receptor de andrógenos”.

Para investigar melhor o papel potencial do PTGES3 no cancro da próstata, a equipa de investigação analisou dados de pacientes, revelando que pessoas com expressão elevada de PTGES3 tiveram resultados significativamente piores quando tratadas com terapia hormonal. Em estudos com ratos, a supressão do PTGES3 atrasou o crescimento tumoral e reduziu os níveis de receptores androgénicos nos tumores, sugerindo que poderia representar um novo alvo terapêutico para cancros resistentes ao tratamento.

Os investigadores demonstraram que nas células cancerígenas, o PTGES3 funciona através de mecanismos duplos: funcionando como um co-acompanhante que ajuda a estabilizar a proteína receptora de androgénio no citoplasma da célula, e como um co-factor nuclear que permite que o receptor de androgénio se ligue ao ADN e ligue os seus genes-alvo. Se o receptor androgénico está a impulsionar a progressão do cancro da próstata, então os investigadores fornecem evidências de que o crescimento do tumor pode ser apoiado ou mesmo dependente da assistência do PTGES3.

“As tentativas anteriores de modular a função do fator de transcrição para terapia concentraram-se nos domínios de ligação ao DNA e nos domínios de ativação da transcrição. O direcionamento aos reguladores da estabilidade do fator de transcrição, por outro lado, recebeu menos atenção”, diz o primeiro autor Haolong Li, que conduziu o trabalho na UCSF e atualmente é professor assistente na Fred Hutch.

“Nosso estudo pode servir de modelo para a compreensão de outros fatores de transcrição importantes em diferentes tipos de câncer causados ​​por hormônios. No futuro, existem mais de 20 fatores de transcrição em pesquisas oncológicas que poderiam se beneficiar dessa abordagem”.

A equipa de investigação está agora a trabalhar para compreender os detalhes estruturais de como o PTGES3 interage com o receptor androgénico. O seu objetivo a longo prazo é desenvolver terapêuticas direcionadas para esta interação, potencialmente utilizando estratégias de degradação de proteínas que já se mostram promissoras em ensaios clínicos.

O outro autor sênior deste estudo, Felix Feng, professor de oncologia de radiação, urologia e medicina e vice-presidente de pesquisa translacional do Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center da UCSF, faleceu em dezembro passado. “Sentimos muita falta de Felix e esperamos que este trabalho faça parte de seu legado”, diz Gilbert.