Sua pele tem uma defesa integrada contra o câncer e a luz solar a desliga

Em um novo estudo em Comunicações da Naturezacientistas da Universidade de Chicago relatam como a exposição prolongada à radiação ultravioleta (UV) pode desencadear reações inflamatórias nas células da pele ao quebrar uma proteína chave chamada YTHDF2. Esta proteína atua como um guardião que ajuda a impedir que as células normais da pele se tornem cancerosas. Os investigadores mostraram que o YTHDF2 é fundamental para controlar o metabolismo do RNA, para que as células permaneçam saudáveis, e o seu trabalho aponta para possíveis novas estratégias para prevenir e tratar o cancro da pele.

Radiação UV, inflamação e casos crescentes de câncer de pele

Todos os anos, quase 5,4 milhões de pessoas nos Estados Unidos recebem um diagnóstico de cancro da pele e mais de 90% destes casos estão ligados à exposição excessiva aos raios UV. A radiação UV pode danificar o ADN e gerar stress oxidativo nas células da pele, o que por sua vez desencadeia inflamação que provoca a conhecida vermelhidão, dor e bolhas das queimaduras solares.

“Estamos interessados ​​em compreender como a inflamação causada pela exposição aos raios UV contribui para o desenvolvimento do cancro da pele”, disse Yu-Ying He, PhD, Professor de Medicina na Secção de Dermatologia da Universidade de Chicago.

O RNA, ou ácido ribonucleico, é uma molécula crucial que ajuda a traduzir a informação genética em proteínas. Um importante grupo de moléculas de RNA, conhecido como RNAs não codificantes, regula a atividade genética sem produzir proteínas. Esses RNAs não codificantes geralmente desempenham suas funções no núcleo, onde está localizado o DNA da célula, ou no citoplasma, onde ocorre a maioria dos processos celulares.

Como o YTHDF2 ajuda a proteger as células da pele

Seu laboratório se concentra em como os estressores ambientais, incluindo a radiação UV e o arsênico na água potável, perturbam as vias moleculares e danificam os sistemas celulares de maneiras que promovem o câncer. Nas suas experiências, a equipa examinou múltiplas enzimas e descobriu que a exposição aos raios UV reduz significativamente a quantidade de YTHDF2 nas células. YTHDF2 é uma proteína “leitora” que reconhece especificamente sequências de RNA marcadas com uma modificação química chamada N6-metiladenosina (m6A).

“Quando removemos o YTHDF2 das células da pele, vimos que a inflamação desencadeada pelos raios UV era muito pior”, disse ele. “Isso sugere que a proteína YTHDF2 desempenha um papel fundamental na supressão das respostas inflamatórias”.

A inflamação é vital para defender o corpo contra infecções, mas se não for cuidadosamente controlada, pode causar doenças graves, incluindo o cancro. Os mecanismos moleculares detalhados que mantêm esta resposta sob controle após danos UV, no entanto, ainda não são totalmente compreendidos.

RNA não codificante, sensores imunológicos e estresse UV

Usando abordagens multiômicas e testes adicionais baseados em células, os pesquisadores mostraram que o YTHDF2 se liga a um RNA não codificante específico chamado U6, que carrega uma modificação m6A e é categorizado como um RNA nuclear pequeno (snRNA). Sob estresse UV, as células cancerígenas acumularam níveis mais elevados de snRNA U6, e descobriu-se que esses RNAs modificados interagiam com o receptor toll-like 3 (TLR3), um sensor imunológico conhecido por desencadear vias inflamatórias associadas ao câncer.

Inesperadamente, essas interações ocorreram dentro de estruturas chamadas endossomos, compartimentos celulares que geralmente ajudam a reciclar materiais em vez de hospedar o snRNA U6.

“Passamos muito tempo descobrindo como esses RNAs não codificantes chegam ao endossomo, já que não é onde eles normalmente residem”, explicou. “Pela primeira vez, mostramos que uma proteína chamada SDT2 transporta o U6 para o endossomo, e o YTHDF2 viaja com ele”.

Um sistema de vigilância celular contra inflamação excessiva

Uma vez que o RNA U6 modificado por YTHDF2 e m6A atinge o endossomo, o YTHDF2 impede que o RNA ative o TLR3. Quando o YTHDF2 está faltando, como após danos induzidos por UV, o RNA U6 pode se ligar livremente ao TLR3 e desencadear respostas inflamatórias prejudiciais.

“Nosso estudo revela uma nova camada de regulação biológica, um sistema de vigilância através do YTHDF2 que ajuda a proteger o corpo contra inflamação excessiva e danos inflamatórios”, disse ele.

Esta via recentemente descrita sugere estratégias potenciais para prevenir ou tratar o câncer de pele induzido por UV, visando as interações entre o RNA e as proteínas que controlam a inflamação.

O estudo, “YTHDF2 regula o metabolismo do RNA auto-não-codificante para controlar a inflamação e a tumorigênese”, foi apoiado por doações do National Institutes of Health, do University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center, do ChicAgo Center for Health and EnvironmenT (CACHET) e do Friends of Dermatology Endowment Fund da Universidade de Chicago.

Autores adicionais incluem Seungwon Yang, Yan-Hong Cui, Haixia Li, Jiangbo Wei, Gayoung Park, Ming Sun, Michelle Verghese, Emma Wilkinson, Teresa Nam, Linnea Louise Lungstrom, Xiaolong Cui, Tae Young Ryu, Jing Chen, Marc Bissonnette e Chuan He da Universidade de Chicago.