Reconhecer toda a complexidade da genética poderia melhorar e personalizar a medicina

A herança genética pode parecer simples: um gene causa uma característica ou uma doença específica. Quando os médicos usam a genética, geralmente é para tentar identificar um gene causador de doença para ajudar a orientar o diagnóstico e o tratamento. Mas para a maioria das condições de saúde, a genética é muito mais complicada do que a forma como os médicos a encaram atualmente no diagnóstico, aconselhamento e tratamento.

Seu DNA carrega milhões de variantes genéticas você herda de seus pais ou desenvolve por acaso. Algumas são variantes comuns, compartilhadas por muitas pessoas. Outras são variantes raras, encontradas em muito poucas pessoas ou até mesmo exclusivas de uma família. Juntas, essas variantes moldam quem você é – desde características visíveis, como altura ou cor dos olhos, até problemas de saúde, como diabetes ou doenças cardíacas.

Em nossa pesquisa recém-publicada na revista Célulaminha equipe e eu descobrimos que uma mutação genética envolvida em condições psiquiátricas e de neurodesenvolvimento, como autismo e esquizofrenia, é afetado por múltiplas outras variantes genéticasmudando a forma como essas condições se desenvolvem. As nossas descobertas apoiam a ideia de que, em vez de se concentrar em genes únicos, ter em conta todo o genoma forneceria informações sobre como os investigadores compreendem o que torna alguém geneticamente predisposto a certas doenças e como essas doenças se desenvolvem.

Variantes primárias e secundárias

Certas variantes raras podem causar problemas por conta própriacomo as mutações genéticas que causam anemia falciforme e fibrose cística. Mas, em muitos casos, o facto de alguém realmente desenvolver sintomas de doença depende do que mais está a acontecer no genoma.

Embora uma variante primária possa desencadear uma doença, as variantes secundárias podem alterar a forma como a doença se desenvolve e progride. Pense nisso como uma música: a melodia (variante primária) é a parte principal da música, mas o baixista e o baterista (variantes secundárias) podem alterar seu ritmo e ritmo.

É por isso que duas pessoas com a mesma mutação genética podem parecer tão diferentes. Uma pessoa pode apresentar sintomas graves, outra, sintomas leves e outra, nenhum. Essas variações podem ocorrer até mesmo dentro da mesma família. Esse fenômeno, denominado expressividade variávelsurge de diferenças nas variantes secundárias que uma pessoa possui. Na maioria dos casos, essas variantes amplificar os efeitos da mutação primária. Um número maior de variantes secundárias em cima de uma variante primária geralmente leva a uma doença mais grave.

Às vezes, uma variante primária e uma variante secundária juntas podem causar dois distúrbios diferentes na mesma pessoa, como Síndrome de Prader-Willi e síndrome de Pitt-Hopkins. Outras vezes, as variantes secundárias não têm efeito óbvio por si só, mas juntas podem fazer pender a balança sobre se e como uma doença aparecerá, mesmo na ausência de uma variante primária. Isto pode ser visto no desenvolvimento de doença cardíaca em crianças.

Insights de um pedaço perdido de um cromossomo

Minha equipe e eu estudamos uma alteração genética conhecida como exclusão 16p12.1onde falta um pequeno pedaço do cromossomo 16. Os investigadores associaram esta mutação a atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual e condições psiquiátricas como a esquizofrenia. No entanto, a maioria das crianças herda esta variante genética de um progenitor que apresenta sintomas mais ligeiros, sintomas diferentes ou, por vezes, nenhum sintoma.

Para entender por que isso acontece, analisamos 442 indivíduos de 124 famílias portadoras dessa mutação genética. Descobrimos que as crianças sem este pedaço do cromossomo 16 tinham mais variantes secundárias em outras partes do genoma em comparação com seus pais portadores. Estas variantes secundárias assumiram muitas formas, incluindo pequenas alterações e grandes eliminações, duplicações e expansões do seu ADN.

Cada tipo de variante secundária foi associado a diferentes resultados de saúde. Alguns estavam ligados ao menor tamanho da cabeça e à redução da função cognitiva, enquanto outros contribuíram para taxas mais elevadas de sintomas psiquiátricos ou de desenvolvimento. Isto sugere que, embora uma deleção 16p12.1 torne o genoma mais sensível a distúrbios do neurodesenvolvimento, os sintomas que se manifestam dependem de quais outras variantes estão presentes.

A história torna-se ainda mais complexa quando se considera o facto de que as crianças não só herdam uma eliminação 16p12.1 de um dos pais, mas também herdam variantes secundárias de ambos os pais.

Minha equipe e eu descobrimos que os sintomas do pai com essa mutação genética muitas vezes correspondem aos de seu cônjuge. Por exemplo, um pai com deleção 16p12.1 que mostra sinais de ansiedade ou depressão tem maior probabilidade de ter um parceiro que também apresenta esses sintomas. Esse padrão, chamado acasalamento seletivosignifica que quando os pais com riscos genéticos sobrepostos têm filhos, esses riscos podem combinar-se e acumular-se.

Ao longo de gerações, este empilhamento de variantes secundárias pode levar a que as crianças tenham sintomas mais graves do que seus pais.

Vieses na pesquisa genética

Uma razão pela qual a compreensão científica das variantes secundárias tem ficado atrasada é que a pesquisa genética muitas vezes depende de quem é recrutado para participar nesses estudos e como os pesquisadores os recrutam.

A maioria dos estudos recruta pacientes afetados por uma doença específica. As famílias recrutadas em clínicas genéticas geralmente têm filhos com versões graves da doença. Mas se os estudos se concentrarem apenas nos pacientes com sintomas mais agudos, os investigadores poderão sobrestimar os efeitos das variantes primárias e ignorar o papel mais subtil que as variantes secundárias podem desempenhar na forma como uma doença se desenvolve.

Mas se os investigadores estudassem pessoas provenientes da população em geral – digamos, recrutando pessoas num grande centro comercial – algumas poderiam ser portadoras da mesma variante primária, mas apresentar sintomas muito mais ligeiros ou mesmo nenhum sintoma. Essa variabilidade permite aos pesquisadores dissecar melhor como as diferentes partes do genoma interagem entre si e afetam o desenvolvimento de uma doença.

No nosso estudo, por exemplo, descobrimos que as pessoas com uma deleção 16p12.1 que foram recrutadas na população em geral tinham frequentemente sintomas mais leves e padrões diferentes de variantes secundárias em comparação com aqueles que foram recrutados através de uma clínica.

Abraçando a complexidade na genética

Em vez de uma visão determinista onde uma mutação equivale a um resultado, uma modelo mais complexo explica o fato de que se e como uma doença se desenvolve depende da interação entre diferentes variantes genéticas e do ambiente. Isso tem implicações em como a genética é usada na clínica.

Atualmente, uma criança com teste positivo para uma variante genética pode ser diagnosticada com uma doença ligada a essa mutação. No futuro, os médicos também poderão examinar o perfil genético mais amplo da criança para prever melhor a sua trajetória de desenvolvimento, o risco psiquiátrico ou a resposta às terapias. As famílias poderiam ser aconselhadas com uma imagem mais realista da probabilidade de os seus filhos desenvolverem uma doença, em vez de assumirem que todas as pessoas com a mesma variante genética partilharão o mesmo resultado.

A ciência ainda está emergindo. Conjuntos de dados maiores e mais diversificados e modelos que podem capturar melhor os efeitos sutis de variantes genéticas e fatores ambientais ainda são necessários. Mas o que está claro é que as variantes secundárias não são secundárias em importância.

Ao abraçar esta complexidade, acredito que a genética pode aproximar-se da sua promessa final: não apenas explicar porque é que a doença acontece, mas prever quem está em maior risco e personalizar os cuidados para cada indivíduo.

Este artigo foi republicado de A conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.