Quimioterapia reconfigura bactérias intestinais para bloquear metástases

Os pesquisadores descobriram que os danos ao revestimento intestinal causados ​​pela quimioterapia alteram a forma como as bactérias intestinais acessam os nutrientes. Como resultado, a composição e o comportamento da microbiota mudam. Uma mudança importante é o aumento na produção de ácido indol-3-propiônico (IPA), um composto microbiano derivado do aminoácido triptofano.

Um sinal microbiano com efeitos em todo o corpo

O IPA não permanece confinado ao intestino. Em vez disso, atua como um sinal que viaja pelo corpo até a medula óssea, onde as células imunológicas são produzidas. Níveis mais elevados de IPA alteram esse processo, alterando a mielopoiese e diminuindo a produção de monócitos imunossupressores. Esses monócitos normalmente ajudam as células cancerosas a escapar das defesas imunológicas e a apoiar o crescimento de metástases.

“Ficámos surpreendidos com a forma como um efeito secundário frequentemente visto como dano colateral da quimioterapia pode desencadear uma resposta sistémica tão estruturada. Ao remodelar a microbiota intestinal, a quimioterapia desencadeia uma cascata de eventos que reconfiguram a imunidade e tornam o corpo menos permissivo à metástase”, diz Ludivine Bersier, primeira autora do estudo.

Esta mudança na produção de células imunológicas aumenta a atividade das células T e muda a forma como as células imunológicas interagem nas áreas onde o câncer se espalha. O efeito é especialmente claro no fígado. Nos modelos pré-clínicos, estas alterações criam condições resistentes ao crescimento metastático.

Evidências de pacientes com câncer

Os resultados dos estudos laboratoriais são apoiados pelos dados dos pacientes. A relevância clínica foi confirmada utilizando dados recolhidos em colaboração com o Dr. Thibaud Koessler (Hospitais Universitários de Genebra, HUG). Entre os pacientes com câncer colorretal, aqueles com níveis mais elevados de IPA na corrente sanguínea após a quimioterapia apresentaram níveis mais baixos de monócitos. Este perfil imunológico está associado a melhores resultados de sobrevivência.

“Este trabalho mostra que os efeitos da quimioterapia se estendem muito além do próprio tumor. Ao descobrir um eixo funcional que liga o intestino, a medula óssea e os locais metastáticos, destacamos mecanismos sistêmicos que podem ser aproveitados para limitar de forma duradoura a progressão metastática”, diz Tatiana Petrova, autora correspondente do estudo.

Efeitos imunológicos de longo prazo e potencial futuro

A pesquisa recebeu apoio de diversas organizações, incluindo a Swiss National Science Foundation e a Swiss Cancer League. Uma bolsa tandem da Fundação ISREC permitiu uma estreita colaboração entre a investigação clínica e básica, liderada na Unil pela Professora Tatiana Petrova e pelo Dr. Thibaud Koessler do HUG. A equipe propõe que a quimioterapia pode criar uma forma de “memória” biológica, impulsionada por metabólitos produzidos por micróbios intestinais que continuam a suprimir o crescimento metastático ao longo do tempo.

Tomados em conjunto, os resultados apontam para um eixo de metástase intestino-medula óssea-fígado anteriormente subestimado. Esta via ajuda a explicar como a quimioterapia pode produzir efeitos duradouros em todo o corpo e sugere novas formas de utilizar metabolitos derivados da microbiota como estratégias de apoio para limitar a propagação do cancro.