Químicos desenvolvem medicamento candidato contra diabetes

Pesquisadores da Universidade de Albany e da NYU Grossman School of Medicine descobriram uma maneira de bloquear uma via celular importante conhecida por causar inflamação crônica e dificuldade na cicatrização de feridas em pessoas com diabetes.

A descoberta poderá oferecer uma nova opção terapêutica para parar os efeitos nocivos da diabetes tipo 1 e tipo 2 na origem.

No seu trabalho mais recente, os investigadores identificaram com sucesso – e desenvolveram um medicamento de pequena molécula para interromper – uma reação em cadeia intracelular que é um dos principais contribuintes para as complicações induzidas pela diabetes. Deles descobertaspublicado no início deste mês, foi capa da revista Biologia Química Celular.

“Os tratamentos atuais para o diabetes concentram-se principalmente em retardar a progressão da doença; no entanto, eles não abordam a inflamação subjacente que contribui para as complicações do diabetes”, disse o co-autor sênior Alexander Shekhtman, professor do Departamento de Química e do Instituto de RNA da UAlbany.

“Nossas descobertas apontam para um novo caminho promissor para o tratamento do diabetes no futuro. Os resultados deste estudo servirão como um trampolim para o desenvolvimento de terapias para ambos os tipos de diabetes e para o desenvolvimento de marcadores que possam medir o quão bem o novo tratamento funciona em animais vivos”.

Em 2021, mais de 38 milhões de americanos – mais de 11% da população – viviam com diabetes. Os tratamentos atuais podem ajudar os pacientes a controlar o açúcar no sangue, mas não existem medicamentos concebidos para tratar a inflamação característica da doença, que provoca uma série de complicações patológicas em todo o corpo. A nova pequena molécula da equipe, um composto chamado RAGE406R, poderia atender a essa necessidade.

“O RAGE406R tem como alvo um caminho muito importante que ainda não compreendemos totalmente”, disse Shekhtman. “No futuro, pretendo usar uma combinação de abordagens clássicas de biologia estrutural e molecular, juntamente com nossa técnica desenvolvida internamente, a Ressonância Magnética Nuclear na célula, para elucidar o mecanismo que regula essa via.

“Também planejamos colaborar com uma equipe clínica para apoiar os esforços de desenvolvimento de medicamentos e levar o RAGE406R ao mercado”.

Como funciona

Em pessoas com diabetes, um tipo de molécula prejudicial chamada “produtos finais de glicação avançada” se acumula nos tecidos de todo o corpo. Essas moléculas ativam um sensor de superfície celular conhecido como “Receptor para produtos finais de glicação avançada” (RAGE), que por sua vez desencadeia uma estrutura molecular dentro das células chamada “Diáfano-1” (DIAPH1). Normalmente, o DIAPH1 suporta funções celulares normais, mas quando superestimulado, leva à inflamação crônica, causando problemas como doenças cardiovasculares e má cicatrização de feridas.

Usando técnicas de biologia estrutural, a equipe de pesquisa construiu um modelo para entender como o receptor RAGE ativa o DIAPH1. Isto permitiu-lhes identificar um local de ligação no DIAPH1 que facilita o caminho.

“Para este projeto, examinei mais de 100 moléculas diferentes usando ressonância magnética nuclear e espectroscopia de fluorescência para identificar a estrutura molecular mais capaz de se ligar e inibir uma via que leva à inflamação em pacientes com diabetes. Foi assim que chegamos à nossa molécula, RAGE406R”, explicou o co-autor principal Parastou Nazarian, Ph.D. estudante do Departamento de Química da UAlbany.

“Nossa molécula funciona essencialmente ligando-se ao local no receptor RAGE que o DIAPH1 normalmente ocupa. Ao bloquear essa conexão, a molécula interrompe o gatilho da inflamação. Acredito que a estrutura molecular que identificamos – por meio de uma combinação de abordagens químicas e biológicas – mostra um forte potencial para reduzir a inflamação crônica.”

Demonstrando potencial para eficácia clínica

A molécula se mostrou eficaz quando testada em células humanas e em camundongos. O RAGE406R reduziu significativamente os níveis de um importante mensageiro inflamatório em células humanas retiradas de amostras de sangue de pessoas com diabetes tipo 1. As moléculas também aceleraram a cicatrização de feridas e reduziram a resposta à inflamação em ratos com diabetes tipo 2.

Estas descobertas confirmam que o RAGE406R pode oferecer uma forma de controlar as complicações diabéticas crónicas, ao mesmo tempo que fornece biomarcadores específicos para monitorizar a eficácia do medicamento em futuros ensaios clínicos.

“Atualmente não existem tratamentos que abordem as causas profundas das complicações diabéticas, e nosso trabalho mostra que o RAGE406R pode, não reduzindo o nível elevado de açúcar no sangue, mas bloqueando a ação intracelular do RAGE”, disse a co-autora sênior Dra. Ann Marie Schmidt, professora de endocrinologia Dr.

“Se for confirmado por mais testes em humanos, o composto poderá potencialmente preencher lacunas no tratamento, incluindo o fato de que a maioria dos medicamentos atuais funcionam apenas contra o diabetes tipo 2”.