Quando as células cancerígenas se sentem espremidas, elas se tornam mais perigosas
As células cancerígenas são notoriamente flexíveis, assumindo novos recursos à medida que se movem pelo corpo. Muitas dessas mudanças são devidas a modificações epigenéticas, que influenciam como o DNA é embalado, e não devido a mutações no próprio DNA. Tais modificações são difíceis de segmentar para a terapia do câncer porque são reversíveis e podem mudar e desativar.
Pensa -se que as alterações epigenéticas surgem de processos celulares internos que resultam na marcação química do DNA e sua embalagem de proteínas de histonas – como metilação de histonas ou acetilação do DNA. Mas agora um novo estudo liderado por Richard White, de Ludwig Oxford, e Miranda Hunter, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e relatado na edição atual de Natureza mostra que o ambiente físico no qual essas células terminam também é um instigador -chave da transformação epigenética.
Usando um modelo de melanoma de peixe -zebra, branco, caçador e seus colegas mostram que, quando as células tumorais são fortemente confinadas pelos tecidos circundantes, eles passam por alterações estruturais e funcionais. Em vez de continuar a se dividir rapidamente, as células ativam um programa de ‘invasão neuronal’, permitindo -lhes migrar e se espalhar para o tecido circundante.
No centro desta transformação está o HMGB2: uma proteína que flexiona o DNA. O estudo demonstra que o HMGB2 responde ao estresse mecânico do confinamento, ligando -se à cromatina, alterando como o material genético é embalado. Isso expõe regiões do genoma ligado à invasividade, tornando -as disponíveis recentemente para a expressão gênica. Como resultado, células com altos níveis de HMGB2 se tornam menos proliferativas, mas mais invasivas e resistentes ao tratamento.
A equipe também descobriu que as células de melanoma se adaptam a essa pressão externa remodelando seu esqueleto interno, formando uma estrutura semelhante a uma gaiola ao redor do núcleo. Esse escudo protetor envolve o complexo Linc, uma ponte molecular que conecta o esqueleto da célula ao envelope nuclear, ajudando a proteger o núcleo da ruptura e danos causados pelo DNA causados pelo estresse induzido por confinamento.
“As células cancerígenas podem alternar rapidamente entre diferentes estados, dependendo das dicas em seu ambiente”, explicou White. “Nosso estudo mostrou que esse interruptor pode ser desencadeado por forças mecânicas dentro do microambiente tumoral. Essa flexibilidade representa um grande desafio para o tratamento, pois as terapias direcionadas às células que dividem rapidamente podem perder aqueles que passaram a uma mudança para um fenótipo invasivo e resistente a medicamentos.
Os achados destacam o papel do microambiente do tumor na formação do comportamento das células cancerígenas, mostrando como as dicas físicas podem conduzir as células a reorganizar seu citoesqueleto, núcleo e a arquitetura de sua embalagem genômica para mudar entre estados de crescimento e invasão.
Mais notavelmente, no entanto, o estudo também demonstra como o estresse físico pode atuar como um motorista potente – e subestimado – da mudança epigenética.
Este estudo foi apoiado pelo Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, Instituto Nacional de Câncer, Sociedade de Pesquisa do Câncer, Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, Aliança de Pesquisa de Melanoma, Debra e Leon Black Family Foundation, Fundação de Pesquisa da STATEN STEHN, A Alan e Sandra Gerryd Metastasis Foundation at MSK MSK MSK, MSK MSK, MSK MSK, a Fundação LEAN e Sandra Gerryd Metastasis na MSK MSK MSK, e a American Cancer Society.
Richard White é membro da filial de Oxford do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer e professor de genética na Universidade de Oxford, Departamento de Medicina de Nuffield.
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