Proteínas de mini lhama são promissoras no tratamento de Alzheimer

“Os nanocorpos de camelídeos abrem uma nova era de terapias biológicas para distúrbios cerebrais e revolucionam nosso pensamento sobre a terapêutica”, diz o co-autor Philippe Rondard, do Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) em Montpellier, França. “Acreditamos que eles podem formar uma nova classe de medicamentos entre anticorpos convencionais e pequenas moléculas”.

Como os nanocorpos foram descobertos

Os nanocorpos foram identificados pela primeira vez no início da década de 1990 por cientistas belgas que investigavam o sistema imunológico dos camelídeos. Eles descobriram que, além dos anticorpos padrão compostos por duas cadeias pesadas e duas leves, os camelídeos também produzem uma versão mais simples composta apenas por cadeias pesadas. O pequeno fragmento activo destes anticorpos – agora conhecidos como nanocorpos – tem cerca de um décimo do tamanho dos anticorpos típicos. Estas moléculas únicas não foram observadas em nenhum outro mamífero, embora existam em alguns peixes cartilaginosos.

Medicamentos à base de anticorpos são amplamente utilizados para tratar doenças como câncer e doenças autoimunes, mas têm mostrado sucesso limitado no tratamento de distúrbios cerebrais. Mesmo as poucas terapias com anticorpos que proporcionam algum benefício, como certos tratamentos para a doença de Alzheimer, estão frequentemente associadas a efeitos secundários indesejados.

Segundo os pesquisadores, a estrutura compacta dos nanocorpos lhes confere uma vantagem distinta. Seu tamanho menor permite que atravessem a barreira hematoencefálica e atuem nos alvos de forma mais eficiente, o que pode levar a melhores resultados com menos reações adversas. Em estudos anteriores, foi demonstrado que os nanocorpos restauram o comportamento normal em modelos de ratos com esquizofrenia e outros distúrbios neurológicos.

Como funcionam os nanocorpos no cérebro

“Estas são pequenas proteínas altamente solúveis que podem entrar passivamente no cérebro”, explica o co-autor Pierre-André Lafon, também do CNRS. “Em contraste, os medicamentos de pequenas moléculas concebidos para atravessar a barreira hematoencefálica são de natureza hidrofóbica, o que limita a sua biodisponibilidade, aumenta o risco de ligação fora do alvo e está ligado a efeitos secundários”.

Além das suas propriedades biológicas únicas, os nanocorpos são mais simples de produzir e purificar do que os anticorpos tradicionais. Eles também podem ser projetados com precisão e ajustados para atingir moléculas específicas no cérebro.

Antes que os medicamentos baseados em nanocorpos possam ser testados em ensaios clínicos em humanos, vários passos importantes devem ser concluídos. A equipe de pesquisa observa que estudos toxicológicos e avaliações de segurança a longo prazo são essenciais. Eles também precisam compreender os efeitos da administração crônica e determinar por quanto tempo os nanocorpos permanecem ativos no cérebro (um passo crucial para o desenvolvimento de estratégias de dosagem precisas).

“Em relação aos próprios nanocorpos, também é necessário avaliar sua estabilidade, confirmar seu correto dobramento e garantir a ausência de agregação”, diz Rondard. “Será necessário obter nanocorpos de grau clínico e formulações estáveis ​​que mantenham a atividade durante o armazenamento e transporte a longo prazo”.

Avançando em direção a aplicações clínicas

“Nosso laboratório já começou a estudar esses diferentes parâmetros para alguns nanocorpos que penetram no cérebro e mostrou recentemente que as condições de tratamento são compatíveis com o tratamento crônico”, acrescenta Lafon.

Esta pesquisa foi apoiada pelo Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Universidade de Montpellier, Agência Nacional Francesa de Pesquisa (ANR-20-CE18-0011; ANR-22-CE18-0003; ANR-25-CE18-0434), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM EQU202303016470 e FRM PMT202407019488), LabEX MAbImprove (ANR-10-LABX-5301), Prova de conceito Région Occitanie e a transferência da Agência de Tecnologia SaTT AxLR Occitanie.