Por que o câncer colorretal quebra as regras do sistema imunológico

O câncer colorretal se destaca como uma exceção rara e confusa. Nesta doença, os tumores com mais células Treg estão frequentemente associados a uma sobrevida mais longa. Durante anos, os investigadores não compreenderam porque é que este padrão é tão diferente do observado noutros cancros.

Um novo estudo realizado por pesquisadores do Instituto Sloan Kettering do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) oferece agora uma explicação clara. As descobertas podem ajudar a melhorar a imunoterapia para a maioria das pessoas com cancro colorrectal e também podem aplicar-se a cancros que se desenvolvem em tecidos como a pele e o revestimento do estômago, boca e garganta.

A principal descoberta é que as células Treg não são todas iguais. De acordo com resultados publicados na revista científica Imunidadeo que mais importa não é apenas quantas células Treg estão presentes, mas de que tipo elas são.

“Em vez de as células T reguladoras promoverem o crescimento do tumor, como fazem na maioria dos cancros, no cancro colorrectal descobrimos que existem, na verdade, dois subtipos distintos de células Treg que desempenham papéis opostos – um restringe o crescimento do tumor, enquanto o outro o alimenta”, diz Alexander Rudensky, PhD, co-autor sénior do estudo e presidente do Programa de Imunologia do MSK. “São essas células Treg benéficas que fazem a diferença, e isso ressalta a necessidade de abordagens seletivas”.

Décadas de pesquisa levam a um avanço

O estudo foi liderado pelos primeiros autores Xiao Huang, PhD, pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Rudensky; Dan Feng, MD, PhD, ex-bolsista de Oncologia Médica da MSK, agora na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai; e Sneha Mitra, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório da bióloga computacional Christina Leslie, PhD, outra autora sênior do estudo.

Este trabalho baseia-se em mais de 20 anos de pesquisa do Dr. Rudensky, um dos maiores especialistas mundiais em células T reguladoras. Sua pesquisa ajudou a estabelecer que as células Treg mantêm “tolerância imunológica”. Isto significa que ajudam o sistema imunitário a distinguir entre ameaças prejudiciais e alvos inofensivos, evitando ataques desnecessários às células do próprio corpo, aos micróbios úteis e aos alimentos do dia-a-dia.

Com o tempo, seu laboratório também descobriu como as células Treg são criadas, como funcionam e como influenciam o desenvolvimento do câncer.

Focando na forma mais comum de câncer colorretal

O câncer colorretal é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer quando homens e mulheres são contados juntos, de acordo com a American Cancer Society.

Neste estudo, os investigadores concentraram-se na forma mais comum da doença, que representa cerca de 80% a 85% de todos os cancros colorrectais. Esses tumores são estáveis ​​em microssatélites (MSS) com reparo proficiente de incompatibilidades (MMRp), o que significa que seu DNA permanece relativamente estável. Infelizmente, este grupo de cancros normalmente não responde bem às imunoterapias com inibidores de checkpoint.

Pesquisas anteriores no MSK mostraram que os inibidores de checkpoint podem ser altamente eficazes contra o tipo oposto de tumor. Cânceres com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e deficiência de reparo de incompatibilidade (MMRd) muitas vezes podem ser tratados apenas com imunoterapia, permitindo que muitos pacientes evitem cirurgia, quimioterapia e radiação.

Dois tipos de células Treg com efeitos opostos

Para explorar o que diferencia os cânceres colorretais comuns, a equipe usou um modelo de camundongo desenvolvido no MSK que reflete de perto as alterações genéticas, o comportamento e o ambiente imunológico dos tumores colorretais humanos.

Eles descobriram que as células Treg associadas ao tumor se enquadram em dois grupos principais. Um grupo produz uma molécula sinalizadora, ou citocina, chamada interleucina-10 (IL-10). O outro não.

Ao remover seletivamente cada grupo numa série de experiências detalhadas, os investigadores descobriram diferenças claras na forma como estas células afetam o crescimento do tumor.

As células Treg positivas para IL-10 ajudam a retardar o crescimento do tumor. Eles fazem isso reduzindo a atividade das células Th17, outro tipo de célula imunológica que produz interleucina 17 (IL-17). A IL-17 atua como um sinal de crescimento para tumores. Essas células Treg protetoras são mais comumente encontradas em tecidos saudáveis ​​próximos ao tumor.

Quando as células Treg positivas para IL-10 foram removidas, os tumores cresceram mais rapidamente.

As células Treg negativas para IL-10 tiveram o efeito oposto. Estas células suprimem poderosos defensores imunitários, especialmente células T CD8+ que são conhecidas pelas suas capacidades de combate ao cancro. Este subtipo prejudicial é encontrado principalmente dentro do próprio tumor.

Quando as células Treg negativas para IL-10 foram eliminadas, os tumores tornaram-se menores.

Os dados do paciente confirmam as descobertas

A equipe confirmou esses resultados usando amostras de tumores de pessoas com câncer colorretal. Nessas amostras, eles identificaram novamente duas populações distintas de células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10.

Eles também analisaram os resultados de mais de 100 pacientes com câncer colorretal. Aqueles com níveis mais elevados de células Treg benéficas positivas para IL-10 viveram mais tempo. Os pacientes cujos tumores continham mais células Treg negativas para IL-10 tiveram resultados piores.

“Esta pesquisa mostra a importância dessas células positivas”, diz o Dr. Huang. “E destaca a necessidade de desenvolver terapias que possam eliminar seletivamente os Tregs prejudiciais, preservando os úteis”.

Visando o CCR8 como uma nova estratégia de tratamento

As descobertas sugerem um caminho promissor para melhorar o tratamento da maioria dos pacientes com câncer colorretal, de acordo com o Dr. Rudensky, que também é investigador do Howard Hughes Medical Institute.

Os pesquisadores descobriram que as células Treg negativas para IL-10 expressam altos níveis de uma proteína chamada CCR8. Essas células são as que suprimem a resposta imunológica e estão localizadas principalmente nos tumores.

Trabalhos anteriores do laboratório do Dr. Rudensky, liderado pelo cirurgião de câncer de mama George Plitas, MD, mostraram que o CCR8 também é altamente expresso em células tumorais Treg no câncer de mama e em muitos outros cânceres humanos. Essa pesquisa sugeriu que os anticorpos poderiam ser usados ​​para remover seletivamente células Treg prejudiciais. Fazer isso poderia permitir que o sistema imunológico atacasse os tumores de forma mais eficaz, deixando intactas as células Treg benéficas.

“Esta ideia de usar anticorpos que destroem o CCR8, que foi pioneira na MSK, é o principal alvo dos esforços globais para trazer para a clínica a imunoterapia regulatória baseada em células T”, diz o Dr. Rudensky.

Vários ensaios clínicos estão agora a testar esta abordagem na MSK e noutras instituições, tanto isoladamente como em combinação com imunoterapias existentes. O novo estudo reforça o argumento a favor da utilização desta estratégia no cancro colorrectal e possivelmente noutros locais.

Padrões imunológicos semelhantes em outros tipos de câncer

Os pesquisadores também examinaram um grande conjunto de dados de células T de 16 tipos diferentes de câncer para ver se os mesmos padrões imunológicos apareciam em outros lugares. Eles encontraram divisões semelhantes entre células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10 em vários tipos de câncer que afetam a pele e o revestimento da boca, garganta e estômago.

“O que estes tecidos têm em comum é que as células imunitárias desempenham um papel crítico na sua defesa e reparação constantes, à medida que são expostas a micróbios e a tensões ambientais”, diz o Dr. Mitra, que liderou a análise dos dados e é co-orientado pelo Dr.

A equipe sugere que as terapias projetadas para remover células Treg negativas para IL-10 no câncer colorretal também podem funcionar contra esses outros tipos de câncer que surgem nos tecidos de barreira.

Um equilíbrio imunológico diferente na doença metastática

Quando os pesquisadores estudaram o câncer colorretal que se espalhou para o fígado, observaram um padrão imunológico diferente.

Nestes tumores metastáticos, as células Treg negativas para IL-10 superaram em muito o número de células úteis positivas para IL-10. Ao contrário dos tumores primários, a remoção de todas as células Treg neste contexto fez com que os tumores metastáticos diminuíssem.

Este resultado destaca a necessidade de estratégias de tratamento que considerem tanto o tecido envolvido como o estágio da doença, dizem os pesquisadores.

Autores, financiamento e divulgações

Autores adicionais incluem Emma Andretta, Nima Hooshdaran, Aazam Ghelani, Eric Wang, Joe Frost, Victoria Lawless, Aparna Vancheswaran, Qingwen Jiang, Cheryl Mai e Karuna Ganesh.

A Operação Genômica Integrada e a Iniciativa de Pesquisa de Célula Única da MSK desempenharam papéis importantes na pesquisa.

O financiamento foi fornecido pelo Instituto Nacional do Câncer (P30 CA008748, U54 CA274492, T32 CA009512), pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (AI034206), pelo Centro Ludwig de Imunoterapia contra o Câncer em MSK, pelo Instituto Médico Howard Hughes, pelo Instituto de Pesquisa do Câncer e pela bolsa Marie-Joseé Kravis em Biologia Quantitativa.

Rudensky atua em conselhos consultivos científicos e detém participação acionária na Sonoma Biotherapeutics, RAPT Therapeutics, Coherus Oncology, Santa Ana Bio, Odyssey Therapeutics e Nilo Therapeutics. Ele também é membro do conselho consultivo científico da Amgen, BioInvent e Vedanta Biosciences, prestou consultoria para a AbbVie e atua como editor do Journal of Experimental Medicine e consultor editorial da Immunity.

Plitas são inventores de patentes e pedidos de patentes mantidos pela MSK relacionados à depleção terapêutica baseada em CCR8 de células Treg tumorais e novos anticorpos contra CCR8.