Por que algumas memórias duram a vida toda enquanto outras desaparecem rapidamente

Descobertas recentes mostram que as memórias de longo prazo se formam através de uma sequência de mecanismos de temporização molecular que são ativados em diferentes partes do cérebro. Usando um sistema comportamental de realidade virtual em ratos, os cientistas identificaram fatores reguladores que ajudam a mover as memórias para estados cada vez mais estáveis ​​ou permitem que desapareçam completamente.

Um estudo publicado em Natureza destaca como várias regiões do cérebro trabalham juntas para reorganizar as memórias ao longo do tempo, com pontos de verificação que ajudam a avaliar o quão significativa é cada memória e quão durável ela deve ser.

“Esta é uma revelação importante porque explica como ajustamos a durabilidade das memórias”, diz Priya Rajasethupathy, chefe do Laboratório de Dinâmica Neural e Cognição da Família Skoler Horbach. “O que escolhemos lembrar é um processo em constante evolução, em vez de um simples acionamento de um botão.”

Indo além do modelo clássico de memória

Durante muitos anos, os investigadores concentraram-se em dois centros primários de memória: o hipocampo, que suporta a memória de curto prazo, e o córtex, que se acreditava armazenar memórias de longo prazo. Acreditava-se que essas memórias de longo prazo ficavam atrás de interruptores biológicos liga e desliga.

“Os modelos existentes de memória no cérebro envolvem moléculas de memória semelhantes a transistores que atuam como interruptores liga/desliga”, diz Rajasethupathy.

Esta visão mais antiga sugeria que, uma vez marcada uma memória para armazenamento a longo prazo, ela persistiria indefinidamente. Embora este quadro tenha fornecido informações úteis, não explicou por que razão algumas memórias de longo prazo duram semanas enquanto outras permanecem vivas durante décadas.

Um caminho fundamental que liga a memória de curto e longo prazo

Em 2023, Rajasethupathy e colegas descreveram um circuito cerebral que conecta sistemas de memória de curto e longo prazo. Um elemento central desta via é o tálamo, que ajuda a determinar quais memórias devem ser mantidas e as direciona para o córtex para estabilização a longo prazo.

Estas descobertas abriram a porta para questões mais profundas: o que acontece às memórias quando saem do hipocampo e que processos moleculares decidem se uma memória se torna duradoura ou desaparece?

Experimentos de realidade virtual revelam persistência de memória

Para investigar esses mecanismos, a equipe construiu uma configuração de realidade virtual que permitiu aos ratos formar memórias específicas. “Andrea Terceros, pós-doutoranda em meu laboratório, criou um modelo comportamental elegante que nos permitiu resolver esse problema de uma nova maneira”, diz Rajasethupathy. “Ao variar a frequência com que certas experiências eram repetidas, conseguimos fazer com que os ratos se lembrassem de algumas coisas melhor do que de outras, e depois olhassem para o cérebro para ver quais mecanismos estavam correlacionados com a persistência da memória”.

A correlação por si só não poderia responder às questões-chave, então a co-líder Celine Chen criou uma plataforma de triagem baseada em CRISPR para alterar a atividade genética no tálamo e no córtex. Essa abordagem mostrou que a remoção de certas moléculas alterava a duração das memórias, e cada molécula operava em sua própria escala de tempo.

Guia de programas cronometrados Estabilidade de memória

Os resultados indicam que a memória de longo prazo não depende de um único botão liga/desliga, mas de uma sequência de programas reguladores de genes que se desenrolam como temporizadores moleculares em todo o cérebro.

Os primeiros temporizadores são ativados rapidamente, mas desaparecem rapidamente, permitindo que as memórias desapareçam. Os temporizadores posteriores são ativados de forma mais gradual, dando às experiências importantes o suporte estrutural necessário para persistirem. Neste estudo, a repetição serviu como substituto da importância, permitindo aos investigadores comparar contextos frequentemente repetidos com aqueles vistos apenas ocasionalmente.

A equipe identificou três reguladores transcricionais essenciais para a manutenção das memórias: Camta1 e Tcf4 no tálamo e Ash1l no córtex cingulado anterior. Estas moléculas não são necessárias para formar a memória inicial, mas são cruciais para preservá-la. A interrupção do Camta1 e do Tcf4 enfraqueceu as conexões entre o tálamo e o córtex e causou perda de memória.

Segundo o modelo, a formação da memória começa no hipocampo. Camta1 e seus alvos downstream ajudam a manter intacta a memória inicial. Com o tempo, o Tcf4 e os seus alvos são ativados para fortalecer a adesão celular e o suporte estrutural. Finalmente, Ash1l promove programas de remodelação da cromatina que reforçam a estabilidade da memória.

“A menos que você promova memórias nesses cronômetros, acreditamos que você está preparado para esquecê-las rapidamente”, diz Rajasethupathy.

Mecanismos de memória compartilhada em toda a biologia

Ash1l faz parte de uma família de proteínas conhecida como histonas metiltransferases, que ajudam a manter funções semelhantes às da memória em outros sistemas. “No sistema imunológico, essas moléculas ajudam o corpo a lembrar de infecções passadas; durante o desenvolvimento, essas mesmas moléculas ajudam as células a lembrar que se tornaram um neurônio ou músculo e a manter essa identidade a longo prazo”, diz Rajasethupathy. “O cérebro pode estar reaproveitando essas formas onipresentes de memória celular para apoiar memórias cognitivas”.

Essas descobertas podem eventualmente ajudar os pesquisadores a abordar doenças relacionadas à memória. Rajasethupatia sugere que, ao compreender os programas genéticos que preservam a memória, os cientistas poderão redirecionar os caminhos da memória em torno de regiões cerebrais danificadas em condições como a doença de Alzheimer. “Se conhecermos a segunda e a terceira áreas que são importantes para a consolidação da memória, e tivermos neurônios morrendo na primeira área, talvez possamos contornar a região danificada e deixar que partes saudáveis ​​do cérebro assumam o controle”, diz ela.

Próximas etapas: decodificando o sistema de temporizador de memória

A equipe de Rajasethupathy agora pretende descobrir como esses temporizadores moleculares são ativados e o que determina sua duração. Isto inclui investigar como o cérebro avalia a importância de uma memória e decide quanto tempo ela deve durar. O seu trabalho continua a apontar para o tálamo como um centro central neste processo de tomada de decisão.

“Estamos interessados ​​em compreender a vida de uma memória além da sua formação inicial no hipocampo”, diz Rajasethupathy. “Acreditamos que o tálamo e seus fluxos paralelos de comunicação com o córtex são fundamentais neste processo”.