Os cientistas simplesmente quebraram o mistério de por que a imunoterapia contra o câncer falha

Para este estudo, os pesquisadores da OSUCCC – James procuraram responder a uma pergunta de longa data: por que as células T, que são cruciais para combater infecções e reconhecer o câncer, às vezes ficam “exaustos” e perdem sua eficácia?

Neste estudo pré-clínico abrangente, os pesquisadores revelaram uma vulnerabilidade oculta em células T exaustas: eles são sobrecarregados por proteínas dobradas que acendem uma via de estresse anteriormente não reconhecida, agora denominada Texpsr (resposta do estresse proteotóxico na exaustão das células T).

Diferentemente das respostas comuns de estresse que a produção lenta de proteínas para ajudar as células a recuperar o equilíbrio, o Texpsr impulsiona a síntese de proteínas em overdrive. O resultado é um acúmulo implacável de proteínas dobradas, grânulos de estresse e agregados tóxicos ¾ semelhantes às placas amilóides vistas na doença de Alzheimer. Essa sobrecarga envenena as células T, prejudicando sua capacidade de atacar tumores.

Nature analisa a imunologiaum diário de opinião líder no campo, descreveu esse fenômeno como um “choque proteotóxico”. Surpreendentemente, quando os pesquisadores bloquearam os principais direcionadores do Texpsr em modelos pré -clínicos, as células T exaustas recuperaram sua função e a imunoterapia contra o câncer se tornou marcadamente mais eficaz.

“T-cell exhaustion is the biggest roadblock to cancer immunotherapy. Our study results present a surprising and exciting answer to this fundamental problem and could be critical to improving future scientific advances in the field of engineered cancer drug therapies to harness the immune system,” said Zihai Li, MD, PhD, senior study author and founding director of the Pelotonia Institute for Immuno-oncology (PIIO) at the OSUCCC – James.

Li, que também atua como vice -diretor de pesquisa translacional da OSUCCC – James e possui a cadeira do Klotz Memorial em pesquisa do câncer, estudou a ligação entre dobragem de proteínas e imunidade por mais de três décadas. Ele enfatizou: “Pesquisadores em todo o mundo estão enfrentando a exaustão das células T através do estudo da genética, epigenética, metabolismo e outros, mas o papel do controle da qualidade das proteínas tem sido amplamente esquecido-até agora”.

A equipe de pesquisa do câncer de Ohio também descobriu que altos níveis de TexPSR em células T de pacientes com câncer estavam ligados a respostas clínicas ruins à imunoterapia. Isso sugere que direcionar o Texpsr pode ser uma nova maneira de melhorar o tratamento do câncer nas clínicas.

“Quando as células T ficam exaustas, continuam criando armas moleculares, mas depois destruem as armas antes que possam fazer seu trabalho”, disse Yi Wang, primeiro autor e estudante de doutorado no laboratório de Li.

As descobertas da equipe revelam que esse ciclo autoperpetuador de estresse proteico é um fator central da exaustão das células T, desativando a função dessas células imunes. Notavelmente, o mecanismo foi validado em vários modelos de câncer pré -clínico e clínico – incluindo pulmão, bexiga, câncer de fígado e leucemia – destacando sua ampla relevância em diversos tipos de câncer.

Li e colegas relatam suas descobertas na última edição de Natureza.