Os cientistas acabaram de quebrar as regras ocultas da evolução do câncer

• Os cientistas criaram uma nova maneira de prever como as células cancerosas evoluem à medida que ganham ou perdem cromossomos inteiros.
• Estas grandes alterações cromossómicas podem remodelar rapidamente os tumores, ajudando-os a crescer, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
• Uma nova ferramenta chamada ALFA-K revela quais alterações cromossômicas ajudam as células cancerosas a prosperar e quais as impedem.
• A pesquisa mostra como copiar um genoma inteiro pode proteger as células cancerígenas dos danos causados ​​pela extrema instabilidade cromossômica.
• As descobertas abrem a porta para tratamentos de câncer conscientes da evolução, que antecipam como os tumores mudam, em vez de reagir após o aparecimento de resistência.

Uma nova maneira de prever a evolução do câncer

Cientistas do Moffitt Cancer Center criaram um novo método para prever como as células cancerosas evoluem à medida que ganham ou perdem cromossomos inteiros. Estas alterações genéticas em grande escala podem dar uma vantagem aos tumores, ajudando-os a crescer mais rapidamente, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.

A pesquisa, publicada em Comunicações da Naturezaapresenta uma ferramenta computacional chamada ALFA-K. Ele analisa dados longitudinais de uma única célula para rastrear como as células cancerígenas se movem através de diferentes combinações de cromossomos ao longo do tempo. Ao fazer isso, o método identifica quais padrões cromossômicos são favorecidos à medida que os tumores evoluem.

Os resultados desafiam a ideia de que a evolução do cancro é impulsionada apenas pelo acaso. Em vez disso, o estudo mostra que os tumores seguem padrões mensuráveis ​​moldados pela composição cromossómica, pressões evolutivas e stress relacionado com o tratamento. Esta estrutura oferece uma nova maneira de antecipar como os cancros mudam e como podem responder à terapia.

Perguntas e respostas com Noemi Andor, Ph.D.autor correspondente e membro associado da Programa Integrado de Oncologia Matemática em Moffitt.

Que problema você estava tentando resolver com esta pesquisa e por que isso é importante para a compreensão do câncer?

O câncer evolui. À medida que os tumores crescem, as suas células cometem erros constantes ao copiar e dividir o seu ADN. Muitos desses erros envolvem ganhar ou perder cromossomos inteiros. Isso cria uma mistura de células cancerígenas com diferentes combinações de cromossomos dentro do mesmo tumor.

O problema era que os investigadores não tinham uma forma fiável de determinar quais dessas combinações ajudam as células cancerígenas a sobreviver. O número de possíveis estados cromossômicos é enorme, e a maioria das abordagens existentes só poderia capturar instantâneos no tempo ou comportamento médio em muitas células.

ALFA-K foi desenvolvido para resolver este problema usando dados longitudinais de uma única célula para reconstruir como as células cancerígenas se movem através dos estados cromossômicos ao longo do tempo e quais estados são favorecidos pela evolução. Sem essa compreensão, a progressão do cancro e a resistência ao tratamento podem parecer imprevisíveis. Nosso trabalho mostra que eles seguem regras mensuráveis.

Por que as alterações cromossômicas são tão importantes para o crescimento do tumor e a resposta ao tratamento?

Os cromossomos contêm centenas ou milhares de genes. Quando uma célula cancerosa ganha ou perde um cromossomo, ela altera a dosagem de muitos genes ao mesmo tempo. Isto pode alterar imediatamente a forma como a célula cresce, se divide ou responde ao estresse.

Estas mudanças permitem que as células cancerígenas façam grandes saltos evolutivos em vez de pequenos ajustes. Eles também criam diversidade dentro de um tumor, o que aumenta as chances de algumas células sobreviverem ao tratamento.

É importante ressaltar que os efeitos dessas alterações dependem da composição cromossômica existente na célula. A mesma alteração cromossômica pode ser útil em um contexto e prejudicial em outro. Esta dependência do contexto ajuda a explicar porque é que a evolução do cancro tem sido tão difícil de prever.

Qual a diferença entre o ALFA-K e as ferramentas anteriores e o que ele permite aos pesquisadores fazer?

Antes do ALFA-K, as alterações cromossômicas eram frequentemente consideradas como tendo efeitos fixos. Os pesquisadores às vezes tratavam o ganho ou a perda de um cromossomo como algo sempre benéfico ou sempre prejudicial. A evolução real do câncer é mais complexa.

ALFA-K rastreia milhares de células individuais ao longo do tempo, contabilizando a instabilidade cromossômica contínua e reconstrói paisagens locais de aptidão. Essas paisagens descrevem o quão vantajosa ou prejudicial é uma alteração cromossômica, dada a configuração cromossômica atual de uma célula.

A ferramenta também mostra que a taxa de erros cromossômicos é importante. Quando a quimioterapia aumenta a segregação cromossómica errada, as células cancerígenas movem-se através destas paisagens mais rapidamente. Dependendo do formato da paisagem, isso pode levar os tumores a estados cromossômicos mais tolerantes à instabilidade.

Neste estudo, ALFA-K estimou a aptidão de mais de 270.000 configurações cromossômicas distintas. Isso possibilitou fazer perguntas que antes eram inacessíveis.

O que significa a duplicação do genoma completo e por que é uma descoberta importante?

A duplicação do genoma completo ocorre quando uma célula copia todos os seus cromossomos. Pesquisas anteriores mostraram que isso pode ajudar as células cancerígenas a sobreviver, mas não havia como medir quanta proteção isso proporciona.

ALFA-K permite aos pesquisadores quantificar esse efeito de buffer. O método mede o quanto as células com genoma duplicado são mais tolerantes aos erros cromossômicos em comparação com as células não duplicadas.

Isso é importante porque o buffer não é tudo ou nada. Existe um limite no qual a duplicação do genoma se torna vantajosa. Ao quantificar esse limite, o ALFA-K transforma a duplicação do genoma de uma observação descritiva em um evento evolutivo previsível.

Como esta pesquisa poderia eventualmente ajudar a orientar o tratamento do câncer?

ALFA-K muda a pesquisa do câncer da descrição da aparência dos tumores para a previsão de como eles irão evoluir.

No futuro, esta abordagem poderá ajudar os médicos a interpretar biópsias repetidas, identificar quando um tumor se aproxima de uma transição evolutiva perigosa e escolher tratamentos que limitem a capacidade do cancro de explorar configurações cromossómicas prejudiciais.

O objetivo de longo prazo é a terapia do câncer consciente da evolução. Esta abordagem visa antecipar como os tumores irão mudar, em vez de reagir após o surgimento da resistência.

Este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1).