O bloqueio de uma única proteína força as células cancerígenas a se autodestruírem

Este tipo de morte celular, conhecida como ferroptose, evoluiu originalmente como uma forma de o corpo eliminar as células que ficaram excessivamente estressadas. As células cancerígenas enquadram-se nesta categoria, mas ao longo do tempo desenvolveram formas de bloquear a ferroptose para que possam continuar a multiplicar-se mesmo sob condições prejudiciais.

O bloqueio do FSP1 enfraquece drasticamente os tumores pulmonares

Um estudo publicado on-line em 5 de novembro em Natureza mostraram que uma terapia experimental direcionada a uma proteína chamada proteína supressora de ferroptose 1 (FSP1) reduziu significativamente o crescimento do tumor em camundongos com adenocarcinoma de pulmão (LUAD). O bloqueio desta proteína, que ajuda as células cancerígenas a evitar a ferroptose, reduziu os tumores em até 80%. O cancro do pulmão continua a ser a principal causa mundial de mortes relacionadas com o cancro, e a LUAD é a forma mais comum entre os não fumadores, sendo responsável por cerca de 40% dos casos.

“Este primeiro teste de um medicamento que bloqueia a supressão da ferroptose destaca a importância do processo para a sobrevivência das células cancerosas e abre caminho para uma nova estratégia de tratamento”, disse o autor sênior do estudo, Thales Papagiannakopoulos, PhD (GW1), professor associado do Departamento de Patologia (GW2) da Escola de Medicina Grossman da NYU.

Moléculas reativas e seu papel no dano celular

A ferroptose ocorre quando os níveis de ferro aumentam dentro das células, alimentando a produção de moléculas altamente reativas feitas de oxigênio, água e peróxido de hidrogênio, conhecidas como espécies reativas de oxigênio (ROS). Em pequenas quantidades, os ROS ajudam as células a se comunicarem. Em excesso, criam stress oxidativo, que ocorre quando as ROS adicionam moléculas de oxigénio a proteínas vitais e ao ADN, danificando-as ou quebrando-as. As ROS também podem danificar as gorduras que formam as membranas externas das células, contribuindo para a morte celular e lesões nos tecidos.

Bloqueio de FSP1 mostra fortes efeitos de supressão de tumor

Para investigar como a FSP1 afecta o cancro do pulmão, a equipa de investigação modificou geneticamente ratos para que as suas células cancerosas do pulmão não possuíssem o gene FSP1. Esses ratos desenvolveram tumores menores devido ao aumento da morte de células cancerígenas. Os pesquisadores também testaram o icFSP1, um medicamento mais recente desenvolvido para inibir o FSP1. Os ratos tratados com icFSP1 viveram mais tempo e experimentaram reduções tumorais semelhantes às observadas em ratos cujas células cancerígenas foram projetadas para não terem FSP1.

O estudo também descobriu que a FSP1 pode ser um alvo de tratamento mais promissor do que outra proteína bloqueadora da ferroptose, a glutationa peroxidase 4 (GPX4), que tem sido estudada na investigação do cancro há mais tempo. As descobertas sugerem que a FSP1 está mais activamente envolvida na prevenção da ferroptose nas células do cancro do pulmão, ao mesmo tempo que desempenha um papel menor na função celular normal (o que pode traduzir-se em menos efeitos secundários). Níveis aumentados de FSP1 também foram associados a taxas de sobrevivência mais baixas em pacientes humanos com LUAD, ao contrário do GPX4.

Direções futuras e pesquisas em andamento

“Nossa pesquisa futura se concentrará na otimização dos inibidores de FSP1 e na investigação do potencial de aproveitamento da ferroptose como estratégia de tratamento para outros tumores sólidos, como o câncer de pâncreas”, disse a principal autora do estudo, Katherine Wu, estudante de MD/PhD que trabalha no laboratório Papagiannakopoulos. “Nosso objetivo é traduzir essas descobertas do laboratório em novas terapias clínicas para pacientes com câncer”.

O Departamento de Buaugou, Yuan Hao Hao, disse o Chung. Esta é a inclusão das Ciências Farmacêuticas; A Schoel School of In German, na Alemanha; Universidade da Califórnia, San Diego, La Jolla.

O estudo recebeu financiamento dos institutos nacionais de saúde S10RR027926, S10OD032292, R37CA222504, R01CA227649, R01CA283049, R01CA262562, T32GM136542, T32GM136573 e T32GM136542. Apoio adicional foi fornecido pela American Cancer Society Research Scholar Grant (RSG-17-20001-TBE), pela bolsa Ruth L. Kirschstein Individual Predoctoral National Research Service Award (F30CA275258), pela Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) (CO 291/7-1 Priority Program SPP 2306 (CO 291/9-1, #461385412; CO 291/10-1, #461507177), o Conselho Europeu de Pesquisa no âmbito do programa de pesquisa e inovação Horizonte 2020 da União Europeia (concessão GA 884754) e a concessão de apoio ao Centro de Câncer Perlmutter P30CA016087.

Papagiannakopoulos recebeu financiamento do Pfizer Medical Education Group, Dracen Pharmaceuticals, Kymera Therapeutics, Bristol Myers Squibb e Agios, disponível sob uma licença internacional aCC-BY-NC-ND 4.0. Esses relacionamentos estão sendo gerenciados de acordo com as políticas da NYU Langone Health.