Novo tratamento reduz o colesterol em quase 50%, sem estatinas ou efeitos colaterais

A equipe de pesquisa criou uma estratégia para bloquear a atividade da PCSK9, uma proteína que desempenha um papel crucial no controle da quantidade de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), frequentemente chamado de colesterol “ruim”, na corrente sanguínea. Esta abordagem inovadora baseia-se em moléculas chamadas grampos de polipurina (PPRHs), que ajudam as células a absorver mais colesterol e a prevenir a sua acumulação nas artérias, sem produzir os efeitos secundários frequentemente associados às estatinas.

O estudo, publicado em Farmacologia Bioquímicafoi liderado pelos professores Carles J. Ciudad e Verònica Noé da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em colaboração com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon em Portland (Estados Unidos). O financiamento veio do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades da Espanha (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH).

Visando a proteína PCSK9

PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se um alvo importante para o tratamento do colesterol e proteção cardiovascular na última década. Esta enzima se liga a receptores nas superfícies celulares que normalmente capturam o colesterol LDL. Quando a PCSK9 se liga a estes receptores, reduz o seu número, levando a níveis mais elevados de colesterol LDL circulante no sangue e aumentando o risco de hipercolesterolemia.

A nova técnica desenvolvida pela equipe utiliza PPRHs para interromper a transcrição de genes específicos, silenciando efetivamente sua expressão. Neste estudo, os PPRHs foram usados ​​para inibir o gene PCSK9, resultando em aumento dos receptores de LDL (LDLR) e melhora na captação de colesterol pelas células. Esse mecanismo ajuda a reduzir o colesterol circulante e o risco de acúmulo de placas nas artérias.

Como funcionam os grampos de polipurina

PPRHs são moléculas de DNA de fita simples, conhecidas como oligonucleotídeos, que podem se ligar precisamente a sequências complementares de DNA ou RNA. A pesquisa demonstrou pela primeira vez que dois PPRHs específicos, HpE9 e HpE12, reduzem os níveis de RNA e proteína de PCSK9 enquanto aumentam os níveis de LDLR.

“Especificamente, um dos braços de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, por meio de ligações Watson-Crick”, observa o professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Esta ligação inibe a transcrição genética e a ação da RNA polimerase ou a ligação de fatores de transcrição.

A nova técnica terapêutica foi validada vivo em camundongos transgênicos expressando o humano PCSK9 gene. “Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são altamente eficazes nas células HepG2. O HpE12 diminui os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia”, diz a professora Verònica Noé.

Rumo ao controle do colesterol sem estatinas

Desde que a PCSK9 foi definida como um alvo significativo na terapia de redução do colesterol plasmático, várias abordagens terapêuticas foram concebidas para diminuir ou bloquear a sua ação. Por exemplo, silenciamento de genes com siRNAs, oligonucleotídeos antisense ou a técnica CRISPR. Em particular, destacam-se o Inclisiran, um agente siRNA contra PCSK9, e os anticorpos monoclonais como evolocumabe e alirocumabe.

“Os PPRHs, especialmente os HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra PCSK9 não levaria a efeitos colaterais, como as miopatias associadas à terapia com estatinas”, concluem os especialistas.