Novas nanogotas nasais eliminam tumores cerebrais em ratos

As descobertas foram publicadas este mês em PNAS.

Por que o glioblastoma é tão difícil de tratar

O glioblastoma se desenvolve a partir de astrócitos, um tipo de célula cerebral, e é o tumor cerebral maligno mais comum, afetando cerca de três em cada 100 mil pessoas nos EUA. A doença avança rapidamente e é quase sempre fatal. Um dos maiores obstáculos ao tratamento é o desafio de levar medicamentos eficazes ao cérebro.

“Queríamos mudar esta realidade e desenvolver um tratamento não invasivo que ativasse a resposta imunológica para atacar o glioblastoma”, disse Alexander H. Stegh, PhD, professor e vice-presidente de pesquisa do Departamento de Neurocirurgia da Família Taylor da WashU Medicine e co-autor correspondente do estudo. Stegh também atua como diretor de pesquisa do The Brain Tumor Center do Siteman Cancer Center, baseado no Barnes-Jewish Hospital e na WashU Medicine. “Com esta pesquisa, mostramos que nanoestruturas projetadas com precisão, chamadas ácidos nucleicos esféricos, podem ativar poderosas vias imunológicas no cérebro com segurança e eficácia. Isso redefine como a imunoterapia contra o câncer pode ser alcançada em tumores de difícil acesso.”

Reativando o sistema imunológico com a nanomedicina STING Pathway

O glioblastoma é frequentemente rotulado como “tumor frio” porque não provoca naturalmente uma resposta imunológica forte. Ao contrário dos “tumores quentes”, que respondem melhor às imunoterapias, o glioblastoma tende a evitar a detecção. Os cientistas têm explorado maneiras de estimular uma via conhecida como STING, abreviação de estimulador de genes de interferon. Esta via é ativada quando as células detectam DNA estranho, ativando as defesas imunológicas.

Pesquisas anteriores mostraram que os medicamentos que ativam a via STING podem preparar o sistema imunológico para atacar o glioblastoma. A desvantagem é que esses medicamentos se degradam rapidamente e devem ser injetados diretamente no tumor para serem eficazes. Como são necessárias doses múltiplas, isso requer procedimentos altamente invasivos.

“Queríamos realmente minimizar que os pacientes tivessem que passar por isso quando já estavam doentes, e pensei que poderíamos usar as plataformas esféricas de ácido nucleico para administrar esses medicamentos de forma não invasiva”, disse Akanksha Mahajan, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Stegh e primeiro autor do estudo.

Construindo nanoestruturas de núcleo de ouro para entrega do nariz ao cérebro

Para enfrentar este desafio, o grupo de Stegh fez parceria com o co-autor Chad A. Mirkin, PhD, diretor do Instituto Internacional de Nanotecnologia e Professor Rathmann de Química na Northwestern University. Mirkin desenvolveu ácidos nucléicos esféricos, que são partículas em nanoescala revestidas densamente com DNA ou RNA. Estas estruturas demonstraram ser mais eficazes do que os sistemas de entrega tradicionais.

Juntas, as equipes projetaram uma versão especializada de ácidos nucleicos esféricos com núcleos de nanopartículas de ouro e pequenos fragmentos de DNA que ativam a via STING em células imunológicas específicas. Para mover esses compostos para o cérebro, os pesquisadores usaram as passagens nasais como ponto de entrada.

A administração intranasal já foi estudada antes para tratamentos direcionados ao cérebro, mas nenhuma terapia em nanoescala havia demonstrado anteriormente a capacidade de ativar respostas imunológicas contra tumores cerebrais usando esta via.

“Esta é a primeira vez que foi demonstrado que podemos aumentar a ativação das células imunológicas em tumores de glioblastoma quando administramos terapêutica em nanoescala do nariz ao cérebro”, disse Mahajan.

Rastreando Nanodrops enquanto viajam para o cérebro

Os pesquisadores pretendiam demonstrar tanto a entrega seletiva ao cérebro quanto a ativação adequada das células imunológicas alvo. Eles adicionaram uma etiqueta molecular aos ácidos nucleicos esféricos que brilhavam sob luz infravermelha próxima. Depois de administrar as nanogotas a camundongos com glioblastoma, eles observaram as partículas viajando ao longo do caminho do nervo principal que conecta a região facial ao cérebro.

Uma vez lá, a resposta imunológica desencadeada pela nanomedicina concentrou-se em células imunológicas específicas dentro do tumor. Alguma atividade também foi detectada em gânglios linfáticos próximos. É importante ressaltar que a terapia não se espalhou amplamente por todo o corpo, ajudando a reduzir a probabilidade de efeitos colaterais indesejados.

Exames mais aprofundados mostraram que as células imunológicas dentro e ao redor do tumor ativaram a via STING, permitindo-lhes montar um ataque mais forte contra o câncer.

Combinando tratamentos para erradicar tumores e prevenir recorrências

Quando a nanoterapia foi combinada com medicamentos que ajudam a ativar os linfócitos T, outro tipo chave de célula imunitária, o tratamento de duas doses eliminou tumores em ratos e produziu imunidade duradoura que impediu o regresso do cancro. Esses resultados foram significativamente melhores do que aqueles observados com as terapias atuais direcionadas ao STING.

Stegh observou que é improvável que a estimulação da via STING por si só cure o glioblastoma. O tumor usa várias táticas para enfraquecer ou interromper a resposta imunológica. Seu grupo está explorando maneiras de incorporar recursos adicionais de ativação imunológica em suas nanoestruturas, o que poderia permitir que vários alvos terapêuticos fossem abordados por meio de um único tratamento.

“Esta é uma abordagem que oferece esperança para tratamentos mais seguros e eficazes para o glioblastoma e potencialmente outros cancros resistentes ao tratamento imunitário, e marca um passo crítico em direcção à aplicação clínica”, disse Stegh.

Financiamento e Divulgações de Estudos

Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer do NIH (números de concessão P50CA221747 e R01CA275430), o NIH (subsídios R01CA120813, R01NS120547 e R01CA272639), a Melanoma Research Foundation, o Chicago Cancer Baseball Charities no Lurie Cancer Center da Northwestern University e subsídios da Cellularity, Alnylam e AbbVie. Imaging no Siteman Cancer Center Small Animal Cancer Imaging foi apoiado pelas bolsas de instrumentação do NIH S10OD027042, S10OD025264 e pela concessão P30CA091842 do National Cancer Institute Cancer Center. As imagens PET e MRI foram apoiadas por Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Grant P30CA060553.

O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do NIH.

Conflitos de interesses: Alexander Stegh é acionista da Exicure Inc., que desenvolve plataformas terapêuticas SNA. Mirkin é acionista da Flashpoint, que desenvolve terapêuticas baseadas em SNA. Stegh e Mirkin são co-inventores da patente US20150031745A1, que descreve nanoconjugados SNA para cruzar a barreira hematoencefálica.