Nova descoberta oferece esperança real para doenças genéticas raras

Para investigar por que a FA se desenvolve e como pode ser tratada, os pesquisadores contam com organismos modelo pequenos, mas poderosos. A doença é causada pela perda de frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para a produção de aglomerados de ferro e enxofre, que ajudam as células a realizar tarefas essenciais relacionadas com a energia. Trabalhos anteriores do laboratório Mootha mostraram que a exposição de células humanas, vermes e ratos a baixo teor de oxigênio (hipóxia) pode compensar parcialmente os efeitos da falta de frataxina.

“Neste artigo, em vez de tentar buscar a hipóxia para retardar ou adiar a doença como terapia, nós simplesmente a usamos como um truque. Nós a usamos como uma ferramenta de laboratório para descobrir supressores genéticos”, disse o autor principal e co-correspondente Joshua Meisel, ex-bolsista de pós-doutorado no Massachusetts General Hospital (MGH), parte do Mass General Brigham. Meisel, agora professor assistente na Universidade Brandeis, acrescentou: “A razão pela qual isto é excitante é porque o supressor que identificamos, FDX2, é agora uma proteína que pode ser alvo de medicamentos mais convencionais”.

Usando modelos de vermes para revelar interações genéticas ocultas

A equipe, que incluiu o ganhador do Nobel Gary Ruvkun, PhD, estudou uma pequena espécie de lombriga chamada C. elegans para entender como as células podem funcionar sem frataxina. Eles criaram vermes que careciam completamente da proteína e os mantiveram vivos cultivando-os em ambientes com baixo teor de oxigênio. Isto permitiu aos investigadores testar as alterações genéticas uma por uma e procurar vermes raros que pudessem sobreviver mesmo quando os níveis de oxigénio aumentassem (uma condição normalmente mortal para vermes sem frataxina).

Ao sequenciar os genomas dos vermes que sobreviveram a estes níveis mais elevados de oxigénio, os investigadores descobriram mutações em dois genes mitocondriais: FDX2 e NFS1. Eles então verificaram essas descobertas por meio de engenharia genética avançada, experimentos bioquímicos e estudos de acompanhamento em células humanas e de camundongos para avaliar se a mesma compensação poderia ocorrer em organismos mais complexos.

Uma nova compreensão de como as células compensam a perda de frataxina

Os resultados mostraram que certas mutações em FDX2 e NFS1 permitem que as células contornem a ausência de frataxina, restaurando a sua capacidade de produzir aglomerados de ferro e enxofre. Esses aglomerados são cruciais para a produção de energia celular e para o suporte de muitas funções metabólicas. A equipe também descobriu que níveis excessivos de FDX2 interferem nesse processo, enquanto a redução do FDX2, seja por mutação ou pela remoção de uma cópia do gene, ajuda a restaurar a produção de clusters e melhora a saúde celular.

“O equilíbrio entre a frataxina e o FDX2 é fundamental”, disse o autor sênior e co-correspondente Vamsi Mootha, MD, do Departamento de Biologia Molecular e Centro de Medicina do Genoma do MGH. Mootha, também membro do instituto e codiretor do Programa de Metabolismo da Broad, explicou: “Quando você nasce com pouca frataxina, reduzir um pouco o FDX2 ajuda. Portanto, é um ato de equilíbrio delicado para garantir a homeostase bioquímica adequada”.

Potencial terapêutico e questões restantes

A redução dos níveis de FDX2 em um modelo de FA em camundongos levou a melhorias significativas nos sintomas neurológicos, sugerindo que esta abordagem poderia formar a base para uma terapia futura. No geral, as descobertas indicam que o ajuste cuidadoso das proteínas que interagem geneticamente com a frataxina pode ajudar a neutralizar os danos causados ​​pela perda de frataxina.

Embora estas descobertas sejam encorajadoras, os investigadores alertam que o equilíbrio ideal entre a frataxina e o FDX2 provavelmente varia entre os tecidos e as condições. Serão necessárias pesquisas adicionais para entender como esse equilíbrio é controlado nas pessoas. Futuros estudos pré-clínicos também serão necessários para determinar se a modificação dos níveis de FDX2 é segura e eficaz antes que quaisquer potenciais ensaios em humanos possam ser considerados.

Equipe de estudo, patentes e financiamento

Além de Meisel, Mootha e Ruvkun, os autores incluem Pallavi r. Josi, Amy N. Spelbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presli P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy e David P. Barandeau.

Mootha está listado como inventor em patentes registradas pelo MGH envolvendo usos terapêuticos da hipóxia. Meisel, Ruvkun e Mootha são inventores de uma patente depositada pela MGH relacionada à tecnologia descrita neste trabalho; Meisel, Ruvkun e Mootha possuem participação acionária e recebem remuneração da Falcon Bio, empresa que desenvolve essa tecnologia. Mootha também atua como consultor remunerado da 5am Ventures.

Esta pesquisa foi apoiada pela Aliança de Pesquisa em Ataxia de Friedreich, pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00GM140217, R01NS124679, R01AG016636 e R01GM096100) e pela Fundação Robert A. Welch (A-1647). Meisel recebeu apoio do Fundo Memorial Jane Coffin Childs para Pesquisa Médica. Miranda recebeu apoio da Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). Mootha é investigador do Howard Hughes Medical Institute.