Nova descoberta de anticorpos pode finalmente retardar a doença renal policística

Pesquisadores da UC Santa Barbara estão explorando uma nova direção terapêutica que visa alcançar e interromper a expansão descontrolada desses cistos usando anticorpos monoclonais cuidadosamente projetados – proteínas produzidas em laboratório, comumente usadas em imunoterapia.

“Os cistos continuam crescendo indefinidamente”, disse o biólogo da UCSB Thomas Weimbs, autor sênior do estudo publicado no Medicina de relatórios celulares. “E queremos detê-los. Portanto, precisamos colocar uma droga nesses cistos que os faça parar”.

Este trabalho recebeu apoio parcial dos Institutos Nacionais de Saúde e do Departamento de Defesa dos EUA.

Por que os tratamentos atuais são insuficientes

Interrompendo um processo descontrolado Existem vários medicamentos de moléculas pequenas que apresentam potencial para retardar a expansão do cisto. No entanto, de acordo com Weimbs, o único medicamento aprovado que oferece algum benefício também traz efeitos colaterais significativos e toxicidade para o tecido renal próximo. Os anticorpos terapêuticos cultivados em laboratório podem ser mais seletivos, mas a forma mais comumente produzida hoje, a imunoglobulina G (IgG), é grande demais para entrar nos cistos.

“Eles são muito bem-sucedidos na terapia do câncer”, disse Weimbs. “Mas os anticorpos IgG nunca atravessam as camadas celulares e nunca conseguem entrar nos cistos”. Esta limitação é crucial, acrescentou ele, porque o interior de cada cisto – essencialmente uma câmara selada revestida com células epiteliais – é o local onde ocorre a actividade causadora da doença.

“Muitas das células que revestem os cistos realmente produzem fatores de crescimento e os secretam no fluido do cisto”, explicou ele. “E esses fatores de crescimento então se ligam novamente às mesmas células ou às células vizinhas e continuam a estimular a si mesmos e uns aos outros. É como um esquema sem fim em que as células continuam ativando a si mesmas e a outras células. Nossa premissa era que se você bloquear o fator de crescimento ou o receptor do fator de crescimento, você deveria ser capaz de parar essa ativação constante das células.”

Um novo anticorpo projetado para entrar em cistos renais

Digite a imunoglobulina dimérica A (dIgA), um anticorpo monoclonal que pode atravessar as membranas epiteliais. Na natureza, a dIgA é produzida como parte do sistema imunológico e é liberada nas lágrimas, na saliva e no muco como uma defesa precoce contra patógenos. Num artigo de 2015, Weimbs e colegas propuseram que, ao ligar-se aos receptores de imunoglobulina polimérica nas células epiteliais, a dIgA poderia mover-se numa direcção unidireccional através da membrana e para os quistos renais, permitindo-lhe alcançar receptores específicos envolvidos no ciclo de crescimento.

O novo estudo baseia-se nessa hipótese anterior e demonstra que esta estratégia pode funcionar visando um fator-chave do desenvolvimento do cisto, o receptor de transição mesenquimal-epitelial celular (cMET).

Testando um anticorpo penetrante de cisto

A equipa de investigação primeiro modificou o anticorpo alterando a sequência de ADN IgG para “dar-lhe uma estrutura diferente” que o converteu num anticorpo dIgA. Eles então verificaram que a proteína redesenhada poderia reconhecer o receptor pretendido e procederam a testá-la em modelos de camundongos. O anticorpo entrou com sucesso nos cistos e lá permaneceu.

“A próxima questão era: poderia realmente bloquear esse receptor específico do fator de crescimento”, disse Weimbs. Suas descobertas mostraram que a atividade do receptor cMET diminuiu, o que reduziu os sinais que estimulam o crescimento celular. Além disso, o artigo relata que o tratamento desencadeou um “início dramático de apoptose (morte celular) nas células epiteliais do cisto, mas não no tecido renal saudável”, sem quaisquer efeitos prejudiciais perceptíveis.

Olhando para futuras aplicações

Como o trabalho ainda está em fase pré-clínica, Weimbs enfatizou que ainda levará algum tempo até que essa abordagem possa ser adaptada ao tratamento humano. Os investigadores enfrentam agora vários desafios, incluindo encontrar parceiros interessados ​​em terapias PKD, aceder à tecnologia necessária para gerar mais variantes de anticorpos e identificar alvos biológicos adicionais que possam ser adequados para estratégias semelhantes.

“Na literatura existem dezenas de fatores de crescimento que demonstraram estar ativos nesses fluidos de cisto”, disse Weimbs. “Portanto, seria uma boa ideia comparar o bloqueio de vários fatores de crescimento diferentes e de vários receptores, talvez lado a lado, para ver qual é o mais eficaz, e ver se conseguimos retardar ou reverter a doença com qualquer um deles. Também podemos combinar diferentes anticorpos contra diferentes receptores ao mesmo tempo. Esse seria o próximo passo.”

A pesquisa neste artigo também foi conduzida por Margaret F. Schimmel (autora principal), Bryan C. Bourgeois, Alison K. Spindt, Sage A. Patel, Tiffany Chin, Gavin E. Cornick e Yuqi Lu na UCSB.