Nova combinação promissora de medicamentos para pacientes com melanoma resistentes ao tratamento

O melanoma é a forma mais comum de câncer de pele, mas para pacientes com melanoma avançado que não respondem mais à imunoterapia padrão, as opções de tratamento são dolorosamente limitadas. Pesquisadores da Vanderbilt liderados pela professora Emerita de Farmacologia Ann Richmond descobriram uma nova e promissora combinação de medicamentos que atinge três vias principais ao mesmo tempo e que pode ajudar esses pacientes resistentes ao tratamento a responder mais uma vez às defesas imunológicas do próprio corpo.

Suas pesquisas, publicado em Fronteiras em Oncologiadescreveu o trabalho pré-clínico, mas, por utilizar uma combinação de medicamentos que já estão em ensaios clínicos para outras condições, poderia ter um caminho mais rápido para testes em pessoas.

O melanoma afeta mais de 300 mil pessoas em todo o mundo, e a incidência desse tipo de câncer vem aumentando nos últimos anos. Os tumores de melanoma metastático, que se espalharam desde a sua origem para outras partes do corpo, muitas vezes desenvolvem resistência aos inibidores do ponto de verificação imunológico (ICI).

ICI é uma forma de imunoterapia que remove os “freios” moleculares que impedem as células do sistema imunológico de atacar os tumores e é o tratamento padrão para o melanoma metastático. No entanto, os ICI são menos eficazes para tumores de melanoma num ambiente que suprime o sistema imunitário.

Existem medicamentos direcionados para tratar alguns pacientes com melanoma metastático, como os inibidores BRAF/MEK, uma terapia combinada direcionada para cânceres com uma mutação específica em seu gene BRAF que bloqueia a via de sinalização MAPK que impulsiona o crescimento do tumor. A terapia combinada, que inclui um inibidor BRAF (como o dabrafenibe) e um inibidor MEK (como o trametinibe), é mais eficaz e prolonga a sobrevida em comparação com os inibidores BRAF isolados, tornando-a um padrão de tratamento para o melanoma avançado com mutação BRAF quando não há resposta ao ICI.

Medicamentos direcionados, como os inibidores BRAF/MEK, ajudam alguns pacientes, mas as opções são especialmente escassas para aqueles sem mutações BRAF. Uma classe de medicamentos chamados inibidores de CDK pode retardar o crescimento do tumor e estimular o sistema imunológico, especialmente quando combinados com outros tratamentos, por isso os investigadores estão a explorar combinações inovadoras para tentar resolver o problema.

Outra estratégia promissora tem como alvo as células imunossupressoras no ambiente tumoral com bloqueadores CXCR1/2, que podem ajudar as células T do corpo a combater o cancro. Com base nestas descobertas e com o objetivo de criar um tratamento mais poderoso para pacientes com melanoma resistente, os cientistas estão agora a testar uma combinação de inibidores de CDK e bloqueadores de CXCR1/2 em modelos de ratos.

“Este é o primeiro estudo que combina inibidores de CDK4/6 e CDK2 com um antagonista do receptor de quimiocina para tratar tumores de melanoma”, disse Richmond. Os antagonistas dos receptores de quimiocinas são drogas que bloqueiam certas proteínas que normalmente agem como “sinais” para atrair células do sistema imunológico para áreas doentes.

“Nós levantamos a hipótese de que a adição de inibidores de CDK2 superaria os mecanismos de resistência dos inibidores de CDK4/6 e que os inibidores de CXCR1/2 interfeririam no recrutamento de células imunossupressoras, resultando em um microambiente tumoral mais receptivo ao desafio imunológico”.

Usando modelos pré-clínicos de camundongos, o estudo revelou três resultados principais:

1. Resposta em tumores intratáveis: O melanoma que não apresentava as mutações BRAF comuns e que já não respondia à imunoterapia padrão apresentou fortes respostas quando tratado com uma combinação dos três medicamentos alvo, inibidores de CDK4/6, CDK2 e CXCR1/2.
2. Duplo benefício: o tratamento retardou o crescimento do tumor e estimulou o sistema imunológico do corpo para combater melhor o melanoma.
3. Sistema imunológico reequilibrado: Os medicamentos mudaram o ambiente do tumor para apoiar melhor o ataque imunológico, aumentando as células T úteis, reduzindo as células supressoras e transformando certas células do sistema imunológico em tipos de combate ao tumor.

Richmond enfatizou que a promessa de tradução da combinação de medicamentos testada era elevada e o seu caminho para estudos em humanos poderia ser acelerado porque todos os três medicamentos já estão em ensaios clínicos para outras condições. As direções futuras podem incluir mais testes pré-clínicos em tumores de melanoma humano em modelos organoides ou modelos de camundongos humanizados ou passar diretamente para um pequeno ensaio clínico.

A abordagem do laboratório de Richmond representa um passo importante em direção a terapias mais eficazes para o tratamento de tumores de melanoma resistentes à terapia imunológica com mutações RB, BRAF ou NRAS, disse Richmond, potencialmente oferecendo uma nova esperança para os pacientes que enfrentam opções limitadas atualmente.