NAD⁺ restaura a memória em modelos da doença de Alzheimer corrigindo erros de RNA

A doença de Alzheimer (DA), principal causa de demência, afeta quase 40 milhões de indivíduos em todo o mundo, resultando numa perda gradual de memória e independência. Apesar da extensa pesquisa nas últimas décadas, não foram encontrados tratamentos que possam interromper ou reverter a progressão desta doença devastadora.

Na DA, um dos principais contribuintes para a disfunção neuronal é a proteína tau. Tau normalmente desempenha um papel crucial em manter a estrutura interna dos neurônios estável, assim como os trilhos dos trens ajudam os trens a permanecerem no curso. No entanto, em algumas doenças, a tau sofre modificações anormais e começa a agregar-se, perturbando este sistema de transporte, levando a danos neuronais e subsequente perda de memória.

Uma equipe internacional de pesquisadores relatou um novo mecanismo pelo qual o aumento do metabólito natural NAD⁺ pode proteger o cérebro da degeneração associada à DA. Seu artigo, intitulado “NAD⁺ reverte os déficits neurológicos de Alzheimer por meio da regulação do splicing alternativo diferencial de RNA de EVA1C”, é publicado em Avanços da Ciência.

A equipa é liderada pelo Professor Associado Evandro Fei Fang da Universidade de Oslo e do Hospital Universitário Akershus, Noruega, em colaboração com o Professor Oscar Junhong Luo da Universidade de Jinan, China, e a Professora Associada Joana M. Silva da Universidade do Minho, Portugal.

Como o NAD⁺ apoia a saúde do cérebro

NAD⁺ (dinucleotídeo de nicotinamida adenina, forma oxidada) é um metabólito vital envolvido no metabolismo energético e na resiliência neuronal do corpo. Normalmente diminui com a idade e especialmente em várias doenças neurodegenerativas.

“Estudos preliminares demonstraram que a suplementação com precursores de NAD⁺, como o ribosídeo de nicotinamida (NR) ou o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), pode oferecer benefícios terapêuticos em modelos animais de DA e em ensaios clínicos iniciais. No entanto, os mecanismos moleculares por trás desses benefícios permanecem em grande parte obscuros”, diz a primeira autora, Alice Ruixue Ai.

O novo estudo revela que o NAD⁺ funciona através de uma via de splicing de RNA anteriormente não identificada. Essa via é regulada por uma proteína chamada EVA1C, que desempenha um papel essencial no processo de splicing do RNA. O splicing de RNA permite que um único gene produza múltiplas isoformas de uma proteína, e uma isoforma pode apresentar efeitos distintos das outras isoformas. A sua desregulação é um dos factores de risco mais recentemente reconhecidos para a DA.

Os pesquisadores descobriram que quando os níveis de NAD⁺ aumentam, o EVA1C ajuda a corrigir erros no splicing do RNA. Este processo de restauração melhora a função de centenas de genes, muitos deles cruciais para a saúde do cérebro, o que pode ajudar a reverter os danos neurodegenerativos causados ​​pela tau.

Validação entre espécies, de vermes a ratos e ao cérebro humano

Para demonstrar o impacto deste mecanismo, os investigadores utilizaram uma abordagem abrangente que incluiu previsões computacionais e validação em diferentes modelos animais, incluindo vermes, ratos, bem como amostras de cérebro humano.

Eles primeiro identificaram mudanças relacionadas à idade no splicing do RNA em um tipo específico de verme. Eles descobriram que a adição de NAD⁺ poderia corrigir os problemas de emenda causados ​​pela proteína tau tóxica. Em camundongos com mutações relacionadas à tau, os suplementos de NAD⁺ melhoraram o splicing do RNA, restauraram a função cerebral e melhoraram o desempenho da memória.

“Notavelmente, descobrimos que quando o gene EVA1C foi derrubado, esses benefícios foram perdidos, confirmando que EVA1C é essencial para a neuroproteção mediada por NAD⁺”, diz o professor associado Evandro Fei Fang-Stavem.

Alinhados com estes estudos em animais, os níveis de EVA1C foram significativamente reduzidos nas células cerebrais de pessoas com DA precoce.

Usando IA para descobrir o mecanismo

Para investigar melhor como o EVA1C funciona, a equipe usou uma plataforma baseada em IA para prever como as proteínas interagem umas com as outras, analisando dados estruturais, sequenciais e evolutivos de milhões de proteínas.

Esta análise revelou que o NAD⁺ promove uma forma específica de EVA1C que se liga eficientemente a proteínas essenciais, que são centrais para o dobramento e depuração de proteínas. Esta conexão liga a homeostase metabólica, os processos de splicing de RNA e o gerenciamento de proteínas, três processos que estão criticamente prejudicados na DA.

Rumo a novos tratamentos para Alzheimer

Ao estabelecer a conexão entre NAD⁺ e EVA1C, este estudo estabelece as bases para o desenvolvimento de novas terapias e otimização de estratégias de aumento de NAD⁺ em humanos.

“Propomos que a manutenção dos níveis de NAD⁺ poderia ajudar a preservar a identidade neuronal e retardar o declínio cognitivo, abrindo caminho para tratamentos combinados para melhorar o splicing do RNA”, diz Ai.