Mutação enzimática única revela um gatilho oculto na demência

Suas descobertas centram-se na selenoenzima glutationa peroxidase 4 (GPX4), essencial para prevenir esse tipo de dano celular. Uma única alteração genética que afeta o GPX4 interrompe uma característica anteriormente não reconhecida da função da enzima. Nas crianças que herdam esta mutação, o resultado é uma forma grave de demência de início precoce. Quando o GPX4 funciona corretamente, ele posiciona uma pequena alça de proteína – descrita como uma “barbatana” – dentro da superfície interna da membrana neuronal. Isto permite que o GPX4 neutralize os peróxidos lipídicos, moléculas prejudiciais que, de outra forma, danificariam a membrana.

Como uma minúscula “barbatana” proteica protege os neurônios

“O GPX4 é um pouco como uma prancha de surf”, diz Conrad. “Com sua barbatana imersa na membrana celular, ele percorre a superfície interna e desintoxica rapidamente os peróxidos lipídicos à medida que avança.” Em crianças com demência de início precoce, uma mutação pontual remodela esta alça em forma de barbatana. A enzima alterada não consegue mais se inserir corretamente na membrana, deixando os peróxidos lipídicos livres para se acumularem. Quando isso acontece, a membrana fica vulnerável, a ferroptose é desencadeada, a célula se rompe e os neurônios são perdidos.

A pesquisa começou com três crianças nos Estados Unidos que sofrem de uma forma extremamente rara de demência na primeira infância. Todos os três compartilham a mesma alteração no gene GPX4, identificado como mutação R152H. Os cientistas usaram células de uma criança afetada e as reverteram para um estado semelhante ao das células-tronco para investigar os efeitos da mutação. Essas células-tronco foram então usadas para desenvolver neurônios corticais e estruturas tridimensionais semelhantes ao cérebro, conhecidas como organoides cerebrais.

Evidências de modelos de camundongos e análise de proteínas

Para explorar a mutação ao nível de todo o organismo, a equipa introduziu a variante R152H num modelo de rato. Isto permitiu-lhes modificar a enzima GPX4 em tipos específicos de células nervosas. Os ratos desenvolveram gradualmente problemas motores acentuados, experimentaram perda significativa de neurônios no córtex cerebral e no cerebelo e mostraram fortes respostas neuroinflamatórias. Estas descobertas corresponderam estreitamente ao que tinha sido observado nas crianças afectadas e assemelharam-se aos padrões observados em condições neurodegenerativas.

Os pesquisadores também examinaram como os níveis de proteína mudaram no modelo experimental. Eles encontraram mudanças muito semelhantes às documentadas na doença de Alzheimer. Muitas proteínas que aumentam ou diminuem em pacientes com Alzheimer mostraram as mesmas perturbações em ratos sem GPX4 funcional. Este padrão indica que o estresse ferroptótico pode estar envolvido não apenas nesta condição rara da infância, mas também em distúrbios mais comuns relacionados à demência.

Repensando as origens da demência

“Nossos dados indicam que a ferroptose pode ser uma força motriz por trás da morte neuronal – e não apenas um efeito colateral”, diz a Dra. Svenja Lorenz, uma das primeiras autoras. “Até agora, a investigação sobre a demência centrou-se frequentemente nos depósitos de proteínas no cérebro, as chamadas placas ß amilóides. Estamos agora a colocar mais ênfase nos danos nas membranas celulares que desencadeiam esta degeneração em primeiro lugar.”

Os primeiros testes mostram que o bloqueio da ferroptose pode retardar a morte celular causada pela perda de GPX4 em culturas celulares e no modelo de camundongo. “Esta é uma importante prova de princípio, mas ainda não é uma terapia”, explica o Dr. Tobias Seibt, nefrologista do LMU University Hospital Munich e co-primeiro autor. De acordo com o Dr. Adam Wahida, também um primeiro autor, “No longo prazo, podemos imaginar estratégias genéticas ou moleculares para estabilizar este sistema de protecção. Por enquanto, no entanto, o nosso trabalho permanece claramente no domínio da investigação básica.”

Colaboração de longo prazo revela uma pista molecular crucial

O projeto reflete uma colaboração científica que se expandiu ao longo de muitos anos, envolvendo genética, biologia estrutural, investigação em células estaminais e neurociência, com contribuições de várias dezenas de investigadores de instituições de todo o mundo. “Levamos quase 14 anos para vincular um pequeno elemento estrutural ainda não reconhecido de uma única enzima a uma doença humana grave”, diz Conrad. “Projectos como este demonstram claramente por que precisamos de financiamento a longo prazo para a investigação básica e equipas multidisciplinares internacionais, se quisermos compreender verdadeiramente doenças complexas, como a demência e outras doenças neurodegenerativas.”