Molécula de dupla função pode desbloquear tratamentos mais inteligentes para doenças renais

A doença renal crônica (DRC) é uma condição progressiva na qual os rins perdem gradualmente a capacidade de filtrar os resíduos do sangue. É um problema de saúde comum que afecta cerca de 8–16% da população mundial, particularmente entre os adultos mais velhos. A DRC pode surgir de várias causas, incluindo glomerulonefrite, um grupo de doenças que danificam os glomérulos, as minúsculas unidades de filtragem dentro dos rins.

Agora, pesquisadores da Universidade de Chiba identificaram uma molécula chamada ligante de quimiocina CC 5 (CCL5) como um ator-chave na lesão e reparo renal.

As suas descobertas revelam que o CCL5 se comporta de duas maneiras distintas: pode proteger certas células renais, chamadas podócitos, que são células especializadas que envolvem o glomérulo e formam a barreira final do filtro renal; no entanto, ao mesmo tempo, pode exacerbar os danos renais gerais.

O estudo foi liderado pelo Professor Katsuhiko Asanuma da Escola de Pós-Graduação em Medicina da Universidade de Chiba, Japão, juntamente com o Professor Motoko Y. Kimura e outros.

Suas descobertas, publicadas em Visão da JCIpode abrir caminho para tratamentos mais precisos para a DRC.

CCL5 é uma molécula sinalizadora, ou quimiocina, que ajuda as células do sistema imunológico a se moverem em direção aos locais de inflamação. Foi identificado pela primeira vez em células T, mas pesquisas posteriores mostraram que também é produzido por outros tipos de células, incluindo células epiteliais ao redor dos glomérulos conhecidas como podócitos, que atuam como a camada final de filtração.

Como resultado, o CCL5 desempenha papéis úteis e prejudiciais, apoiando a defesa imunitária, por um lado, mas promovendo inflamação e danos nos tecidos, por outro.

Estudos anteriores produziram resultados conflitantes sobre os efeitos do CCL5, com alguns sugerindo que protege os rins, enquanto outros indicaram que piora as lesões.

Para esclarecer o papel do CCL5 na DRC, a equipe da Universidade de Chiba analisou tecido renal de pacientes com várias doenças glomerulares e de camundongos com nefropatia induzida por adriamicina (ADR), um modelo que imita de perto distúrbios renais humanos, como a glomeruloesclerose segmentar e focal.

Tanto em humanos como em ratos, descobriram que os níveis de CCL5 eram muito mais elevados nos glomérulos danificados e estavam intimamente ligados aos podócitos, as células que mantêm a barreira de filtração.

Em seguida, os pesquisadores realizaram experimentos utilizando podócitos cultivados em laboratório e camundongos vivos. No laboratório, o tratamento de podócitos com CCL5 ajudou-os a sobreviver e reduziu a morte celular, sugerindo um efeito protetor. No entanto, nos ratos que desenvolveram doença renal, níveis mais elevados de CCL5 exacerbaram os danos, causando mais perda de proteína na urina, mais cicatrizes no tecido renal e maior perda de podócitos.

Para entender por que isso aconteceu, a equipe examinou o papel das células imunológicas. Quando transplantaram medula óssea de ratos sem CCL5 para ratos normais, os receptores mostraram danos renais reduzidos. Isto indicou que o CCL5 produzido pelas células do sistema imunológico, e não pelas células renais, foi responsável pelo agravamento da doença.

Análises adicionais mostraram que o CCL5 promoveu macrófagos “M1” inflamatórios enquanto reduzia o número de macrófagos “M2” em cicatrização. Em outras palavras, mudou o equilíbrio em direção à inflamação, e não à reparação.

“Os efeitos imunológicos prejudiciais do CCL5 superam seu papel protetor nos podócitos, levando à proteinúria, glomeruloesclerose e perda de podócitos”, explica o Prof.

Estes resultados destacam uma nova abordagem para o desenvolvimento de tratamentos futuros para a DRC. Em vez de bloquear amplamente as vias inflamatórias, as terapias poderiam ser concebidas para apoiar os mecanismos de reparação do próprio corpo, limitando ao mesmo tempo as respostas imunitárias prejudiciais que causam danos nos rins.

“Os conhecimentos obtidos com o duplo papel do CCL5 poderão orientar o desenvolvimento de medicamentos direcionados às células que bloqueiem os seus efeitos imunitários prejudiciais sem interferir com as suas ações protetoras nos podócitos. Se tais terapias estiverem disponíveis, os pacientes poderão beneficiar de uma progressão mais lenta da DRC, menos casos que necessitam de diálise ou transplante, e uma melhor preservação da função renal e da qualidade de vida”, afirma o Prof.