Mitocôndrias e lisossomos reprogramam células imunológicas que amortecem a inflamação

O metabolismo orienta os estados de ativação das células T reguladoras, as células imunológicas que impedem a ativação inadequada do sistema imunológico. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital descobriram recentemente como as mitocôndrias, a potência das células, e os lisossomos, sistemas de reciclagem celular, trabalham juntos para ativar e desativar esses controladores imunológicos. Suas descobertas trazem implicações desde a compreensão de doenças autoimunes e inflamatórias até a melhoria da imunoterapia para o câncer. As descobertas foram publicado hoje em Imunologia Científica.

Quando o sistema imunológico identifica e responde a uma ameaça, cria inflamação para combater o problema. Um subconjunto de células imunológicas, chamadas células T reguladoras, também é ativado e garante que a inflamação seja adequadamente controlada. Eles fazem um tecido voltar ao normal quando a ameaça é neutralizada. As células T reguladoras desempenham um papel tão importante que o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2025 foi atribuído em reconhecimento pela sua descoberta original.

Quando as células T reguladoras não funcionam adequadamente, as pessoas podem desenvolver danos nos tecidos devido a inflamação descontrolada ou distúrbios autoimunes devido à ativação inadequada do sistema imunológico. Apesar de sua importância, o processo molecular preciso que conduz a ativação regulatória de células T ainda não está claro. Isto limita a capacidade de aproveitar estas células para tratar doenças autoimunes ou inflamatórias.

“Descobrimos como as células T reguladoras são ativadas e se tornam mais imunossupressoras durante a inflamação”, disse o autor correspondente Hongbo Chi, Ph.D., presidente do Departamento de Imunologia e codiretor do Centro de Excelência para Imuno-Oncologia Pediátrica (CEPIO). “Ao definir como o metabolismo celular reconecta as células T reguladoras através de diferentes estados de ativação, incluindo seu retorno a um estado de repouso, fornecemos um roteiro para explorar futuras intervenções terapêuticas ou formas de melhorar os tratamentos existentes relacionados ao sistema imunológico”.

Os cientistas descobriram uma ligação entre metabolismo e sinalização e ativação regulatória de células T, realizando sequenciamento de RNA unicelular dessas células T em um modelo de inflamação em camundongos. Eles notaram quatro “estados” únicos que surgiram da análise da expressão genética relacionada à produção de energia e ao metabolismo celular.

“Vimos que essas células T reguladoras passam por mudanças metabólicas dinâmicas, começando em um estado metabólico relativamente ‘quiescente’ ou relativamente inativo, depois transitam para um estado intermediário ativado e depois altamente ativado metabolicamente, antes de retornar a um estado basal”, disse o primeiro autor Jordy Saravia, Ph.D., Departamento de Imunologia de St. Jude. “Esse subconjunto final, que reentra na quiescência metabólica, nunca foi descrito para células T reguladoras, mas pode explicar como esses imunossupressores são ‘desligados’ quando sua tarefa é concluída.”

Uma história de duas organelas: mitocôndrias e lisossomos

Depois de descobrir os diferentes estados regulatórios de ativação das células T, os pesquisadores queriam conhecer os mecanismos que controlam essas transições. Usando microscopia eletrônica, eles descobriram que os estados celulares mais ativados continham mais mitocôndrias do que os estados celulares em repouso. Além disso, as mitocôndrias dos estados mais ativados continham cristas mais densas, ou “dobras”, como se houvesse mais geradores em cada usina, sugerindo que esse mecanismo é uma parte importante da ativação regulatória das células T durante a inflamação.

Curiosamente, quando os cientistas apagaram Opa1um gene necessário para que as mitocôndrias alterem suas cristas, eles viram que as células compensavam parcialmente aumentando a abundância de lisossomos. Os lisossomos reciclam materiais do interior das células, que podem então ser usados ​​para produzir energia ou outros blocos de construção. No entanto, células T reguladoras sem Opa1 ainda não conseguiram gerar energia suficiente ou manter a sua função imunossupressora.

Quando os pesquisadores excluíram um gene crítico para restringir os lisossomos, Flcnas células T reguladoras tornaram-se novamente defeituosas. Através de experimentos adicionais, eles descobriram que a exclusão de qualquer Flcn ou Opa1 alterou a atividade do TFEB, uma proteína que controla a expressão gênica associada ao lisossomo como parte de uma via de resposta ao estresse energético. Eles demonstraram ainda que esta ligação entre a disfunção mitocondrial e o aumento da atividade do TFEB se devia ao aumento da sinalização de outra via importante, a sinalização da AMPK, apresentando mais evidências de intercomunicação entre as duas organelas.

“Somos os primeiros a dissecar esta sinalização interorganelas entre mitocôndrias e lisossomos em células T reguladoras”, disse Saravia. “Isso mostra que essas vias de sinalização metabólica controlam estados de ativação discretos e, em última análise, quão bem essas células desempenham suas funções imunossupressoras”.

A alteração das células T reguladoras pode melhorar terapias futuras

Uma das descobertas surpreendentes dos pesquisadores é que sem Flcnas células T reguladoras são incapazes de regular positivamente os programas de expressão genética que lhes permitem reunir-se em tecidos não linfóides, como o pulmão e o fígado. Esses mesmos programas também estão associados à função reguladora das células T em tumores, que suprimem a atividade das células imunes antitumorais. Os pesquisadores testaram se Flcn a deleção nas células T reguladoras pode ajudar as células do sistema imunológico antitumoral a controlar melhor o crescimento do tumor.

Eles descobriram que a exclusão desse gene permitiu respostas imunológicas mais eficazes contra tumores, levando à diminuição do tamanho do tumor. Notavelmente, Flcn a deleção nas células T reguladoras também reduziu o acúmulo de CD8 esgotado⁺ Células T, um subconjunto de células que podem impedir respostas a imunoterapias em tumores. Estas descobertas sugerem que a alteração da atividade da Flcn nas células T reguladoras pode abrir um novo caminho para melhorar a imunidade antitumoral e beneficiar as imunoterapias contra o câncer.

“Demos a primeira olhada imparcial nos mecanismos metabólicos de como as células T reguladoras são ativadas durante a inflamação”, disse Chi. “Agora temos uma melhor compreensão de como as organelas direcionam os estados de repouso das células T regulatórias altamente ativadas em inflamação e tecidos, fornecendo novos insights que ajudarão a melhorar os tratamentos para doenças autoimunes e câncer”.