Metabolismo oculto encontrado operando dentro do núcleo da célula

O estudo mostra que diferentes tipos de células, tecidos e cânceres apresentam, cada um, seu próprio arranjo distinto de enzimas metabólicas dentro do núcleo. Estas enzimas interagem com o ADN em padrões que os investigadores descrevem como uma “impressão digital metabólica nuclear”, marcando a primeira evidência de que as células humanas podem transportar assinaturas nucleares únicas.

Os cientistas ainda precisam determinar o papel preciso que estas enzimas desempenham no núcleo. Eles poderiam estar provocando reações químicas, influenciando a ativação ou desativação dos genes ou contribuindo para o suporte estrutural. Mesmo assim, as descobertas já fornecem novos insights sobre como os tumores se desenvolvem, se adaptam e, às vezes, resistem à terapia.

“Muitas destas enzimas sintetizam blocos de construção essenciais da vida, e a sua localização nuclear está associada à reparação do ADN. A sua presença no núcleo pode, portanto, moldar diretamente a forma como as células cancerígenas respondem ao stress genotóxico, uma marca de muitos tratamentos quimioterapêuticos. É um mundo inteiramente novo a explorar”, diz a Dra. Sara Sdelci, autora correspondente do estudo e investigadora do Centro de Regulação Genómica.

Estudando Proteínas Ligadas à Cromatina

Para identificar essas enzimas, a equipe de pesquisa utilizou uma técnica que isola proteínas fisicamente ligadas à cromatina, o empacotamento natural do DNA nas células humanas. Usando esta abordagem, eles examinaram 44 linhas celulares cancerígenas e 10 tipos de células saudáveis ​​recolhidas de dez tecidos diferentes.

O metabolismo e a regulação do genoma têm sido tradicionalmente vistos como sistemas biológicos amplamente separados. O núcleo abriga o genoma, enquanto as enzimas metabólicas normalmente produzem energia nas mitocôndrias e no citoplasma.

Por conta dessa suposição, a escala da descoberta surpreendeu os pesquisadores. Eles descobriram que as enzimas metabólicas parecem desempenhar papéis ativos na biologia nuclear. Cerca de 7% de todas as proteínas ligadas à cromatina eram enzimas metabólicas. Esta observação sugere que o núcleo pode operar a sua própria pequena rede metabólica descrita pelos investigadores como um “mini metabolismo”.

Caminhos de energia inesperados dentro do núcleo

Algumas das enzimas detectadas foram particularmente surpreendentes. A equipe identificou proteínas envolvidas na fosforilação oxidativa, o processo celular responsável pela geração da maior parte da energia de uma célula, como ocupantes regulares do núcleo.

O padrão destas enzimas também variou dependendo do tipo de câncer. Enzimas de fosforilação oxidativa foram comumente observadas em células de câncer de mama, mas estavam ausentes em células de câncer de pulmão. Quando os cientistas examinaram amostras de tumores retiradas diretamente de pacientes, observaram a mesma tendência, confirmando que o metabolismo nuclear varia dependendo do tipo de tecido e da doença.

“Temos tratado o metabolismo e a regulação do genoma como dois universos separados, mas o nosso trabalho sugere que eles estão a falar entre si, e as células cancerígenas podem estar a explorar essas conversas para sobreviver”, diz o Dr. Savvas Kourtis, primeiro autor do estudo.

Enzimas movem-se para DNA danificado

Os pesquisadores também realizaram experimentos para entender o que essas enzimas nucleares realmente fazem. Eles se concentraram em um grupo de enzimas responsáveis ​​pela produção de moléculas necessárias para a síntese e reparo do DNA.

Seus experimentos mostraram que essas enzimas se reúnem perto da cromatina quando ocorre dano ao DNA. Ao concentrarem-se nestas regiões, parecem ajudar na reparação do genoma.

A equipe também descobriu que a função de uma enzima pode depender de sua localização dentro da célula. Uma enzima, chamada IMPDH2, comportava-se de maneira diferente dependendo de onde estava localizada. Quando os investigadores forçaram-no a permanecer dentro do núcleo, ajudou a manter a estabilidade do genoma. Quando a mesma enzima estava restrita ao citoplasma, ela influenciava vias celulares totalmente diferentes.

Implicações para o tratamento do câncer

Essas descobertas levantam questões importantes sobre como funcionam os tratamentos contra o câncer. Algumas terapias têm como alvo os processos metabólicos nas células cancerosas, enquanto outras se concentram na interrupção dos sistemas de reparação do DNA. Se estes dois processos biológicos estiverem mais estreitamente ligados do que se pensava anteriormente, isso poderá mudar a forma como os cientistas abordam o tratamento do cancro.

“Isso poderia ajudar a explicar por que tumores de origens diferentes, mesmo quando carregam as mesmas mutações, muitas vezes respondem de forma muito diferente à quimioterapia, radioterapia ou inibidores direcionados”, diz o Dr. Sdelci.

Mapeando o Metabolismo Nuclear

Segundo os pesquisadores, este estudo fornece a primeira evidência em grande escala de que as enzimas metabólicas estão amplamente presentes no interior do núcleo. Com o tempo, mapear onde estas enzimas estão localizadas e compreender as suas funções poderia ajudar a identificar biomarcadores para o diagnóstico do cancro ou revelar novas fraquezas que os medicamentos anti-câncer poderiam atingir.

No entanto, os pesquisadores enfatizam que ainda há muito trabalho a fazer. Os cientistas ainda precisam determinar se todas as enzimas observadas no núcleo estão ativas e quais funções específicas cada uma desempenha.

“Cada enzima pode ter sua própria função nuclear única, então isso deve ser abordado um por um”, diz o Dr. Kourtis.

Como grandes enzimas entram no núcleo

Outra questão sem resposta envolve como essas enzimas chegam ao núcleo. O núcleo é separado do citoplasma por uma barreira que normalmente limita quais moléculas podem passar pelos poros nucleares.

Muitas das enzimas descobertas no DNA são significativamente maiores do que se acredita que esses poros permitam. Apesar disso, as proteínas volumosas ainda conseguem entrar no núcleo.

Esta observação intrigante sugere que as células podem usar um mecanismo ainda desconhecido para mover grandes enzimas para o núcleo. A compreensão de como esse processo funciona poderia eventualmente revelar alvos terapêuticos precisos para controlar a atividade metabólica nuclear em células doentes.