Mecanismo de Alzheimer recentemente descoberto está ligado à inflamação cerebral

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Irvine, descobriram uma parceria molecular inesperada que remodela a compreensão dos cientistas sobre como a inflamação cerebral surge na doença de Alzheimer.

Em um estudo publicado hoje em Anais da Academia Nacional de Ciênciasuma equipe de cientistas liderada pelo pesquisador assistente Ruiming Zhao e pelo Dr. Steve Goldstein, vice-chanceler para assuntos de saúde da UC Irvine, descobriu que proteínas precursoras de amilóide – mais conhecidas como a fonte de peptídeos beta-amilóide que se agregam em placas na doença de Alzheimer – formam um complexo estrutural e funcional com canais de prótons dependentes de voltagem em células imunológicas do cérebro humano, conhecido como microglia.

A descoberta revela que os canais receptores Hv1, que têm sido estudados há décadas, são compostos de forma diferente do que se entendia anteriormente. A montagem de canais Hv1 e proteínas precursoras de amilóide altera a forma como os canais operam e altera suas propriedades farmacológicas. Embora os canais Hv1 sejam importantes em muitos tecidos do corpo, este estudo concentrou-se na sua função no cérebro, onde influenciam a neuroinflamação e a neurodegeneração na doença de Alzheimer.

O estudo demonstra que quando as proteínas precursoras amilóides ou os seus fragmentos transmembranares C99 se ligam aos canais Hv1, aumentam as correntes de protões e promovem a libertação de mediadores inflamatórios da microglia derivada de células estaminais pluripotentes induzidas pelo homem. Por outro lado, quando a expressão das proteínas precursoras da amiloide é reduzida, a atividade do canal e a produção de moléculas inflamatórias caem drasticamente.

A equipe também descobriu que duas mutações na proteína precursora da amiloide ligadas ao início precoce da doença de Alzheimer aumentam ainda mais a atividade do canal além dos níveis normais, fornecendo uma possível explicação para o aumento da inflamação observado nesses pacientes.

“Sabe-se há muito tempo que a Hv1 controla a inflamação nas células imunitárias, mas descobrir que a APP – uma proteína no centro da patologia da doença de Alzheimer – modifica diretamente o seu comportamento foi completamente inesperado”, disse Goldstein, autor sénior do estudo. “Esta descoberta é entusiasmante porque começa a explicar porque é que os canais Hv1 funcionam de forma diferente em diferentes tecidos da saúde, informação que necessitamos para direccioná-los eficazmente para tratar doenças”.

Os autores também incluem Punyanuch Sophanpanichkul, Jean Paul Chadarevian, Yiwen Ding, Mathew Blurton-Jones, Hui Dai, Maha Nayak e Hayk Davtyan. O trabalho foi uma colaboração entre o laboratório Zhao-Goldstein e o laboratório Blurton-Jones no Departamento de Neurobiologia e Comportamento da UC Irvine, o Instituto de Deficiências de Memória e Distúrbios Neurológicos e o Centro de Pesquisa de Células-Tronco Sue & Bill Gross.