IA descobre os centros de controle genético ocultos que impulsionam o Alzheimer

Para conseguir isso, os pesquisadores criaram uma plataforma de aprendizado de máquina chamada SIGNET. Ao contrário das ferramentas tradicionais que detectam apenas genes que parecem se mover juntos, o SIGNET foi projetado para descobrir verdadeiras relações de causa e efeito. Usando esta abordagem, a equipe identificou importantes vias biológicas que podem contribuir para a perda de memória e a degradação gradual do tecido cerebral.

As descobertas foram publicadas em Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimer. O estudo também destaca genes recentemente identificados que poderão tornar-se alvos promissores para tratamentos futuros. O apoio financeiro veio em parte do Instituto Nacional do Envelhecimento e do Instituto Nacional do Câncer.

Por que compreender o controle genético é importante na doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e deverá afectar quase 14 milhões de americanos até 2060. Embora os cientistas tenham ligado vários genes à doença, incluindo APOE e APP, ainda não compreendem completamente como estes genes interferem no funcionamento normal do cérebro.

“Diferentes tipos de células cerebrais desempenham papéis distintos na doença de Alzheimer, mas a forma como interagem a nível molecular permanece obscura”, disse Min Zhang, co-autor correspondente e professor de epidemiologia e bioestatística. “Nosso trabalho fornece mapas específicos de tipo celular de regulação genética no cérebro da doença de Alzheimer, mudando o campo da observação de correlações para a descoberta dos mecanismos causais que impulsionam ativamente a progressão da doença”.

Como SIGNET revela causa e efeito entre genes

Para construir esses mapas detalhados, a equipe analisou dados moleculares unicelulares de amostras de cérebro doadas por 272 participantes inscritos em estudos de envelhecimento de longo prazo conhecidos como Estudo de Ordens Religiosas e Projeto de Memória e Envelhecimento Rush. SIGNET foi projetado como um sistema de computação escalonável e de alto desempenho que combina sequenciamento de RNA de célula única com dados de sequenciamento do genoma completo. Esta integração permitiu aos investigadores detectar relações de causa e efeito entre genes em todo o genoma.

Usando este método, eles construíram redes reguladoras de genes causais para seis tipos principais de células cerebrais. Isto tornou possível determinar quais genes provavelmente direcionam a atividade de outros, algo que os métodos convencionais baseados em correlação não conseguem realizar de forma confiável.

“A maioria das ferramentas de mapeamento genético pode mostrar quais genes se movem juntos, mas não conseguem dizer quais genes estão realmente impulsionando as mudanças”, disse Dabao Zhang, co-autor e professor de epidemiologia e bioestatística. “Alguns métodos também fazem suposições irrealistas, como ignorar os ciclos de feedback entre os genes. Nossa abordagem aproveita as informações codificadas no DNA para permitir a identificação das verdadeiras relações de causa e efeito entre os genes no cérebro.”

Principais religações genéticas em neurônios excitatórios

Os investigadores descobriram que as perturbações genéticas mais significativas ocorrem nos neurónios excitatórios – as células nervosas que enviam sinais de activação – onde quase 6.000 interacções de causa e efeito revelaram uma extensa religação genética à medida que a doença de Alzheimer progride.

A equipe também identificou centenas de “genes centrais” que funcionam como reguladores centrais, influenciando muitos outros genes e provavelmente desempenhando um papel importante em mudanças prejudiciais no cérebro. Esses genes centrais podem se tornar alvos valiosos para diagnósticos precoces e terapias futuras. O estudo descobriu ainda novos papéis reguladores para genes bem conhecidos, como a APP, que demonstrou controlar fortemente outros genes em neurônios inibitórios.

Para reforçar as suas conclusões, os investigadores validaram as suas descobertas utilizando um conjunto independente de amostras de cérebro humano. Esta confirmação adicional aumenta a confiança de que as relações genéticas observadas refletem mecanismos biológicos genuínos envolvidos na doença de Alzheimer.

Além da doença de Alzheimer, o SIGNET também pode ser aplicado ao estudo de outras doenças complexas, incluindo câncer, doenças autoimunes e problemas de saúde mental.