Estudo revela mecanismos que impulsionam o acúmulo axonal de TDP-43 e danos nervosos associados na ELA

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por perda muscular progressiva e paralisia dos membros. Esta condição neurodegenerativa resulta da destruição gradual dos neurônios motores, as células nervosas que controlam os músculos.

Estudos anteriores de neurociência identificaram uma proteína de ligação ao DNA TAR que desempenha um papel fundamental na ELA, conhecida como TDP-43. Descobriu-se que esta proteína, que geralmente regula o processamento do RNA (ou seja, como a informação genética é gerenciada dentro das células), se acumula de forma anormal nos axônios (ou seja, fibras nervosas) de pacientes com diagnóstico de ELA.

Pesquisadores da Universidade de Tel Aviv, do Centro Médico Sheba e de outros institutos realizaram um estudo com o objetivo de explorar ainda mais os mecanismos que sustentam essa agregação local de TDP-43 nos axônios.

O papel deles, publicado em Neurociência da Naturezadescobre uma nova via de comunicação músculo-neurônio que pode ser gradualmente comprometida em indivíduos com ELA.

“Este projeto surgiu de nosso esforço contínuo para compreender os eventos iniciais que desencadeiam a degeneração do axônio e da junção neuromuscular (o ponto de encontro entre os axônios dos neurônios motores e os músculos) na ELA”, disse Eran Perlson, autor sênior do artigo, ao Medical Xpress.

“Quando a junção neuromuscular degenera causa paralisia, por isso é muito importante entender por que isso acontece. Em nosso trabalho anterior, mostramos que a TDP-43, uma proteína há muito estudada por seu papel no núcleo, também tem funções cruciais nos axônios e na junção neuromuscular, longe do corpo celular.

“É importante ressaltar que isso foi identificado muito cedo no curso da doença nas biópsias musculares dos pacientes, que o Dr. Amir Dori, neurologista do Sheba Medical Center, avaliou clínica e patologicamente”.

Nos seus estudos anteriores, Perlson e os seus colegas descobriram que o gene TDP-43 regula a síntese local e a produção de várias proteínas, incluindo proteínas mitocondriais. Estas são proteínas conhecidas por serem cruciais para o funcionamento saudável dos axônios e sua recuperação após o estresse.

Com base nas suas descobertas anteriores, os investigadores decidiram desvendar os mecanismos que controlam os níveis de TDP-43 nos axónios. A esperança deles era esclarecer por que essa proteína de ligação ao DNA/RNA começa a se acumular localmente nos axônios de pacientes diagnosticados com ELA, levando à deterioração dos nervos e das junções neuromusculares (NMJs) – as conexões entre os neurônios motores e as fibras musculares, que em última análise permitem a contração dos músculos.

“Para investigar os mecanismos que impulsionam o acúmulo local de TDP-43, combinamos biópsias de ELA humanas, modelos de camundongos transgênicos e coculturas de neurônios-músculos cultivadas em câmaras microfluídicas que nos permitem estudar a JNM isoladamente”, explicou Perlson.

“Usando imagens, sequenciamento de RNA e ferramentas moleculares/celulares, rastreamos como a proteína TDP-43 é sintetizada localmente nos axônios e como os sinais derivados de músculos, como os microRNAs, influenciam e regulam esse processo.”

Os experimentos realizados pelos pesquisadores levaram à descoberta de uma via de comunicação entre músculos e neurônios motores que poderia ser interrompida na ELA. Especificamente, a equipe descobriu que os músculos se comunicam com os neurônios motores liberando pequenas vesículas extracelulares (EVs) contendo a pequena molécula miR-126a-5p.

miR-126a-5p é uma molécula de RNA que normalmente atua como um “freio”, evitando a produção local excessiva de TDP-43. Na ELA, no entanto, esta comunicação músculo-axônio parece ser interrompida, fazendo com que os níveis de miR-126 caiam, o que por sua vez provoca a síntese local excessiva e o acúmulo de TDP-43.

“Esse acúmulo cria agregação que interfere na função axonal normal do TDP43 no axônio/JNM, regulando a produção local de proteína axonal/JNM, causando degeneração do axônio e da JNM e contribuindo para o declínio motor”, disse Perlson.

“Quando restauramos o miR-126 em modelos de camundongos com ELA e coculturas humanas, vimos efeitos protetores, agregação reduzida de TDP-43, JNMs mais saudáveis ​​e sintomas retardados da doença. É importante ressaltar que neste novo estudo, também demonstramos que há uma patologia clara do TDP-43 ao longo dos axônios de pacientes com ELA com superóxido dismutase (SOD1), modelos de camundongos e neurônios motores derivados de iPSC humanos.

“Esta é uma descoberta significativa porque tradicionalmente se pensava que a ELA ligada à SOD1 não apresentava a patologia TDP-43”.

Essencialmente, as descobertas da equipe sugerem que uma forma conhecida de ELA associada a mutações no gene SOD1 (isto é, ELA SOD1) converge com o acúmulo local de TDP-43 nos nervos próximos ao músculo. Embora isso não indique que as terapias projetadas para tratar ELA SOD1 também possam beneficiar outros pacientes com ELA, mostra que modelos animais bem conhecidos de ELA SOD1 podem ser usados ​​para o desenvolvimento de medicamentos miR-126a-5p.

Novos estudos poderão explorar ainda mais a via de comunicação transcelular descoberta por estes investigadores, o que poderá revelar-se um alvo viável para tratamentos de ELA. Perlson e seus colegas planejam agora continuar estudando os mecanismos que impulsionam a degeneração axonal e da JNM, ao mesmo tempo que tentam traduzir suas descobertas em uma abordagem terapêutica.

“Especificamente, nosso objetivo é restaurar o miR-126 aos seus níveis normais como um tratamento potencial para ELA”, acrescentou Perlson.

“Para avançar nessa direção, estamos buscando a colaboração com uma empresa ou pesquisador experiente em terapia genética de AAV que possa nos ajudar a trazer o miR-126 para a clínica.

“Com a parceria certa, acreditamos que dentro de cerca de um ano, poderemos concluir os principais estágios pré-clínicos, incluindo toxicidade, biodistribuição e estudos regulatórios, para permitir o início dos ensaios clínicos. Estamos particularmente interessados ​​em trabalhar com especialistas que tenham experiência prática no projeto, desenvolvimento e tradução clínica de vetores de AAV.”

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