Este suplemento comum para o fígado pode aumentar o sucesso do tratamento do câncer

Para explorar porque é que o cancro do fígado responde mal à imunoterapia, os cientistas do Instituto Salk examinaram como o sistema imunitário interage com o fígado. Usando modelos de camundongos e amostras de tumores humanos, eles descobriram que certos ácidos biliares – moléculas produzidas pelo fígado para ajudar na digestão – podem interferir nas células imunológicas que combatem o câncer, conhecidas como células T.

A equipe identificou vários ácidos biliares ligados ao enfraquecimento da função das células T e ao crescimento mais rápido do tumor. Ao bloquear a produção destes ácidos, foram capazes de retardar ou parar a progressão do tumor. Um ácido biliar, denominado ácido ursodeoxicólico (UDCA), teve o efeito oposto, aumentando a atividade das células T no fígado. Quando os investigadores aumentaram os níveis de UDCA através de suplementos dietéticos, os tumores hepáticos em ratos diminuíram. Como os suplementos de UDCA já estão aprovados para outras doenças hepáticas, os cientistas acreditam que poderiam tornar a imunoterapia mais eficaz para pacientes com cancro do fígado.

O estudo, publicado em Ciênciaesclarece por que as células imunológicas se comportam de maneira diferente dependendo da localização do tumor e identifica novos alvos moleculares para fortalecer as terapias contra o câncer de fígado.

“Como as propriedades e processos específicos de órgãos influenciam a resposta imunológica?” pergunta a professora Susan Kaech, autora sênior do estudo e diretora do Centro NOMIS de Salk para Imunobiologia e Patogênese Microbiana. “Os fígados têm um ambiente particularmente único, mas não entendíamos realmente como isso estava afetando as células imunológicas e cancerígenas. Ao investigar essas características específicas do fígado, identificamos várias maneiras potenciais de regular os ácidos biliares, melhorar o desempenho das células T e melhorar os resultados dos pacientes”.

O fígado gera mais de 100 tipos de ácidos biliares, que viajam pelo intestino para ajudar a digerir as gorduras. Para combater o cancro do fígado, as células T devem funcionar eficazmente neste ambiente quimicamente rico. Estudos anteriores associaram níveis elevados de ácidos biliares a problemas de saúde e à progressão do cancro, mas os investigadores não tinham previamente distinguido os efeitos de ácidos biliares individuais.

“Considerar como o desempenho das células T varia entre diferentes órgãos, tecidos e tumores nos coloca em uma excelente posição para procurar maneiras de otimizar o tratamento do câncer”, diz Siva Karthik Varanasi, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech e atual professor assistente na Escola Médica Chan da Universidade de Massachusetts. “Ao adotar esta abordagem única, podemos ver que os ácidos biliares no fígado influenciam enormemente a capacidade das células T de realizar o seu trabalho e, portanto, podem ser um alvo terapêutico útil”.

Para compreender melhor estes efeitos, a equipa de Salk analisou primeiro biópsias de cancro do fígado humano para identificar quais os ácidos biliares que estavam presentes. Eles encontraram níveis elevados de ácidos biliares conjugados e testaram se esses compostos contribuíam para o crescimento do tumor. Quando removeram uma proteína chamada BAAT, que produz ácidos biliares conjugados, a carga tumoral em ratos caiu significativamente. Isto sugere que o ajuste da atividade do BAAT em humanos poderia melhorar a sua resposta à imunoterapia.

Os pesquisadores então examinaram 20 ácidos biliares distintos para determinar como cada um afetava as células T. A maioria dos ácidos biliares primários mostrou pouca influência, exceto um chamado TCDCA, que desencadeou o estresse oxidativo – um desequilíbrio molecular prejudicial. Os ácidos biliares secundários tiveram efeitos muito mais fortes. Um, chamado LCA, danificou a função das células T, causando estresse no retículo endoplasmático, enquanto outro, UDCA, aumentou o desempenho das células T e atraiu mais células imunológicas para o fígado. O aumento dos níveis de UDCA através da suplementação reduziu efetivamente o crescimento tumoral em ratos, apontando para uma estratégia promissora para melhorar a imunoterapia no cancro do fígado.

Juntos, estes resultados sugerem que a redução do BAAT e o aumento do UDCA poderiam ajudar a controlar o crescimento do tumor hepático e fortalecer a resposta do sistema imunológico ao tratamento.

“Já estamos um grande passo à frente quando se trata de traduzir nossas descobertas para a clínica, porque a suplementação de UDCA já é usada para tratar doenças hepáticas e poderia facilmente ser testada no câncer de fígado”, diz Kaech, que também ocupa a presidência do NOMIS na Salk. “Estamos realmente entusiasmados em explorar também o papel do microbioma intestinal em tudo isso, uma vez que os ácidos biliares são uma grande parte desse quadro – como podemos manipular bactérias ‘boas’ e ‘más’ no microbioma para regular ainda mais os níveis de ácidos biliares? Como o microbioma muda durante o câncer de fígado? Os probióticos poderiam ser uma abordagem terapêutica?”

Além de explorar manipulações dietéticas e do microbioma que poderiam ajudar no tratamento do câncer de fígado, a equipe está curiosa para ver se outras condições poderiam ser tratadas visando o BAAT. Eles já acreditam que a doença hepática crônica e a obesidade podem se beneficiar da mesma redução de ácidos biliares conjugados.

Kathryn John, Kathryn Lande, Filipinas Chung, Sachidandanda Panda, April Williams e Gerald Shadel de Salk; Jin Lee, Liu, Cayla Miller e Gen-Sing Feng de Diego; Souripta Mark Tneseche, Aaron Havas, Peter Butds do Sanford Burnham Medical Discovery Institute; Isaac Jensen e Donna Farmy; Andrea Schieter do Memorial Schieter. Mark Sundrud da Dart.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R21 AI151562, F31CA278581, CCSG Grant P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Waitt Foundation, Helmsley Charitable Trust, Chapman Foundation, Cancer Research Institute, National Cancer Center, NOMIS Foundation, Salkexcellerators Fellowship, Bolsa Damon Runyon, Audrey Geisel dotou Cátedra de Ciências Biomédicas, Altman Clinical Translational Research Institute (KL2TR001444), San Diego Digestive Diseases Research Center e Dartmouth Cancer Center.