Este gene pode explicar a maioria dos casos de Alzheimer

Os pesquisadores também descobriram que o impacto do gene vai além da doença de Alzheimer. A sua análise indica que quase metade de todos os casos de demência também podem contar com a contribuição da APOE.

Publicado em por exemplo, demênciaas descobertas apontam para a APOE e a proteína que ela produz como um alvo importante, embora muitas vezes esquecido, para o desenvolvimento de medicamentos. Ter como alvo este gene poderia abrir a porta para prevenir ou tratar uma grande parte dos casos de demência em todo o mundo.

Compreendendo o gene APOE e suas variantes

Os cientistas sabem há décadas que a APOE está ligada à doença de Alzheimer. O gene vem em três formas comuns, ou alelos, chamados ε2, ε3 e ε4. Cada pessoa carrega duas cópias do gene, o que resulta em seis combinações possíveis* destas variantes.

Pesquisas que remontam à década de 1990 mostraram que as pessoas que carregam uma ou duas cópias da variante ε4 enfrentam um risco muito maior de desenvolver Alzheimer em comparação com aquelas que herdam duas cópias ε3. Por outro lado, as pessoas com ε2 geralmente apresentam um risco menor do que os portadores de ε3.

Por que os cientistas dizem que o papel da APOE foi subestimado

Dylan Williams (Divisão de Psiquiatria da UCL e Unidade de Saúde e Envelhecimento ao Longo da Vida da UCL) disse: “Há muito tempo subestimamos o quanto o gene APOE contribui para o fardo da doença de Alzheimer. A variante ε4 da APOE é bem reconhecida como prejudicial pelos pesquisadores de demência, mas muitas doenças não ocorreriam sem o impacto adicional do alelo ε3 comum, que tem sido tipicamente mal interpretado como neutro em termos de risco de Alzheimer.

“Quando consideramos as contribuições de ε3 e ε4, podemos ver que a APOE tem potencialmente um papel em quase todas as doenças de Alzheimer. Consequentemente, se soubéssemos como reduzir o risco que as variantes ε3 e ε4 conferem às pessoas, poderíamos ser capazes de prevenir a ocorrência da maioria das doenças.”

O Maior Estudo de Modelagem do Impacto Populacional da APOE

Esta pesquisa representa o esforço de modelagem mais abrangente até agora para estimar quantos casos de Alzheimer e demência na população estão ligados a variantes comuns da APOE. A equipe combinou evidências que ligam ε3 e ε4 ao Alzheimer, diagnósticos mais amplos de demência e alterações cerebrais que precedem a doença.

Um ponto forte da análise foi o acesso aos dados de quatro estudos muito grandes, totalizando mais de 450.000 participantes. Isto permitiu aos investigadores identificar um grupo considerável de pessoas com duas cópias ε2, um grupo incomum mas de baixo risco, e utilizá-los como base de comparação pela primeira vez neste tipo de estudo.

Quanto a doença de Alzheimer e a demência podem depender da APOE

Utilizando esta abordagem, os investigadores estimaram que entre 72% e 93% dos casos de Alzheimer não teriam ocorrido sem as variantes ε3 e ε4 da APOE. Concluíram também que cerca de 45% de todos os casos de demência podem depender da influência do gene.

Estes números são superiores às estimativas anteriores do papel da APOE, em grande parte porque esta análise teve em conta os efeitos de ε3 e ε4, em vez de se concentrar apenas em ε4.

Por que os resultados diferiram entre os estudos

Os quatro estudos incluídos na análise não produziram todos resultados idênticos. As diferenças surgiram na forma como a doença de Alzheimer e a demência foram definidas e medidas, tais como se os diagnósticos foram baseados em registos médicos, outras classificações de demência ou acumulação de amiloide observada em exames cerebrais. A variação no tempo de acompanhamento e nos métodos de recrutamento também desempenhou um papel.

Tomadas em conjunto, as evidências combinadas sugerem que a APOE é provavelmente responsável por pelo menos três quartos dos casos de Alzheimer, e possivelmente mais.

Implicações para o desenvolvimento e prevenção de medicamentos

Os resultados indicam que a APOE deve tornar-se uma prioridade mais elevada na investigação destinada a compreender os mecanismos das doenças e desenvolver novos tratamentos.

Williams disse: “Tem havido um grande progresso nos últimos anos na edição genética e outras formas de terapia genética para atingir diretamente os fatores de risco genéticos. Além disso, o risco genético também nos aponta para partes de nossa fisiologia que poderíamos atingir com medicamentos mais convencionais. Intervir especificamente no gene APOE, ou no caminho molecular entre o gene e a doença, poderia ter um grande, e provavelmente subestimado, potencial para prevenir ou tratar a grande maioria da doença de Alzheimer.

“A extensão em que a APOE tem sido pesquisada em relação à doença de Alzheimer ou como alvo de medicamentos não tem sido claramente proporcional à sua total importância”.

A genética é poderosa, mas não é toda a história

Apesar da forte influência da APOE, não é a única causa da doença de Alzheimer ou de outras demências. Mesmo entre as pessoas do grupo de maior risco, aquelas com duas cópias ε4, o risco de doença de Alzheimer ao longo da vida permanece abaixo de 70%.

Williams explicou: “A maioria das pessoas com fatores de risco genéticos como APOE ε3 e ε4 não terá demência em uma vida normal, uma vez que há interações complicadas em jogo com outros fatores de risco genéticos e ambientais contribuintes. Compreender o que modifica o risco que as pessoas herdam de seus genes APOE é outra questão crucial com a qual os pesquisadores de demência devem lidar.

“Por exemplo, outra investigação sugeriu que talvez metade da incidência de demência pudesse ser prevenida ou retardada através da melhoria de muitos factores de risco modificáveis, tais como isolamento social, colesterol elevado ou tabagismo, em todas as populações. ** Com doenças complexas como a doença de Alzheimer e outras doenças que causam demência, haverá mais do que uma forma de reduzir a ocorrência da doença. Devemos explorar muitas opções pelas quais podemos modificar o risco de Alzheimer e de demência, incluindo, mas não limitado a, estratégias relacionadas com a APOE.

“No entanto, não devemos ignorar o facto de que sem as contribuições da APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não ocorreria, independentemente de outros factores herdados ou experimentados pelos portadores destas variantes ao longo da vida”.

Apoio ao estudo e reação de especialistas

O estudo foi realizado por pesquisadores da UCL e da University of Eastern Finland e recebeu financiamento da Alzheimer’s Research UK, do Medical Research Council e de outras organizações.

Sheona Scales, Diretora de Pesquisa da Alzheimer’s Research UK, disse: “Este estudo destaca que mais casos de Alzheimer estão ligados ao gene APOE do que se pensava anteriormente. No entanto, nem todas as pessoas com essas variantes desenvolverão Alzheimer, demonstrando a complexa relação entre a genética e outros fatores de risco para demência.

“Apesar da APOE estar ligada à doença de Alzheimer, muito poucos tratamentos em ensaios clínicos visam diretamente este gene. Os resultados deste estudo mostram que mais pesquisas sobre a APOE serão importantes para o desenvolvimento de futuras estratégias de prevenção e tratamento para a doença de Alzheimer.

“A Alzheimer’s Research UK tem o prazer de apoiar o Dr. Williams enquanto ele continua a investigar como a genética, juntamente com os fatores ambientais e sociais, influenciam o risco de demência, o que acabará por nos aproximar da cura.”

Por que as variantes da APOE aumentam o risco de demência

Pesquisas anteriores sugerem que a variante ε4 pode aumentar o risco de demência porque a proteína que produz é menos eficaz na eliminação da beta-amiloide (uma proteína pegajosa que forma placas). Também interfere na forma como as células cerebrais gerem as gorduras e a energia e promove a inflamação, que pode danificar gradualmente os neurónios e aumentar a vulnerabilidade à doença de Alzheimer e demências relacionadas. Mais pesquisas são necessárias para confirmar esses processos e explicar por que o ε3 aumenta o risco de demência em comparação com o ε2.

Notas

* As seis combinações do gene APOE são: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. As variantes são referidas como APOE2, APOE3, APOE4 em relação ao tipo de proteína APOE.

** Comissão Lancet sobre prevenção, intervenção e cuidados com a demência 2024