Estabilização dos escores de neuropatia observados após a terapia de edição de genes para doença nervosa rara

University College London’s National Amyloidosis Center leads a multinational team reporting that a single infusion of an in vivo gene-editing therapy (nexiguran ziclumeran) produced rapid, deep, and durable reductions in serum transthyretin for hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, with disease measures largely stable or improved through 24 months.

A transtiretina hereditária amiloidose com polineuropatia é uma doença rara, multissistema, progressiva, debilitante e fatal caracterizada pela deposição da proteína transtiretina dobrada (TTR) nos nervos periféricos.

Na corrente sanguínea, o TTR se reúne como um complexo de proteínas de quatro partes, ou tetrâmero, que normalmente transporta tiroxina e uma proteína de ligação ao retinol. As variantes patogênicas desestabilizam esse complexo e impulsionam sua dissociação a monômeros que dobram e se acumulam nos tecidos.

A sobrevida média do início da doença varia de seis a 12 anos e varia com a idade no início, variante TTR, envolvimento cardíaco e prontidão do tratamento. Os tratamentos atuais requerem administração repetida ao longo da vida e nem sempre interrompem a progressão da doença.

No estudo, “Edição do gene ziclumeran nexigura em atrito hereditário com polineuropatia”. publicado em The New England Journal of Medicineos pesquisadores realizaram um estudo de fase I, um grupo único, para avaliar a segurança e a farmacodinâmica do ziclumeran nexigura e avaliar os efeitos na função neurológica.

A matrícula incluiu 36 pacientes com uma pontuação média em prejuízo de neuropatia de 31. Os tratamentos ocorreram em quatro locais na França, Nova Zelândia, Suécia e Reino Unido, com um acompanhamento médio de 27 meses. A medida farmacodinâmica primária era o nível sérico de TTR.

Uma única infusão produziu reduções rápidas e profundas na transtiretina sérica, com alteração média de -90% no dia 28 e -92% no mês 24, sustentada até o mês 36 em participantes com dados disponíveis.

A pontuação de incapacidade da polineuropatia permaneceu estável em 27 participantes, melhorou em cinco e piorou em dois. O estágio de polineuropatia amilóide familiar permaneceu estável em 29 pacientes, melhorou em dois e piorou em dois no mês 24. Biomarcadores e medidas relatadas pelo paciente mudaram na direção do benefício clínico por escalas pré-especificadas.

Eventos adversos ocorreram em todos os pacientes. As mais frequentes foram as reações relacionadas à infusão em 21 pacientes, dor de cabeça em 10, diarréia em oito, diminuiu a tiroxina em oito sem hipotireoidismo ou tireotropina elevada e aumentou a aspartato aminotransferase em seis.

Eventos adversos graves foram relatados em 11 pacientes. Uma morte por amiloidose cardíaca ocorreu no Dia 273 do Estudo, e um participante interrompeu devido ao declínio dos motores julgado não relacionado aos investigadores.

Os autores concluem que o ziclumeran nexiguno único produz redução de transtiretina profunda e durável, apoiando uma investigação mais aprofundada da amiloidose da transtiretina hereditária com polineuropatia.

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