Eles encontraram os centros de poder ocultos do câncer e aprenderam como derretê-los

Seu estudo, publicado em Comunicações da Naturezarevela que o RNA, normalmente conhecido por transmitir mensagens genéticas, pode ser sequestrado para construir “centros de gotículas” semelhantes a líquidos dentro do núcleo da célula. Essas gotículas atuam como centros de comando que ativam genes relacionados ao crescimento. A equipe não apenas observou esse fenômeno, mas também desenvolveu um interruptor molecular que pode dissolver esses centros sob demanda, interrompendo efetivamente o mecanismo de crescimento do câncer em seu núcleo.

RNA se torna o construtor do câncer

Os pesquisadores se concentraram em um câncer renal raro chamado carcinoma de células renais translocadas (tRCC), que afeta principalmente crianças e adultos jovens e atualmente carece de tratamentos eficazes. Este câncer resulta de oncofusões TFE3 – genes híbridos anormais criados quando os cromossomos se quebram e se fundem incorretamente.

Até agora, os cientistas não compreenderam completamente como é que estas proteínas de fusão tornaram o tRCC tão agressivo. A equipe da Texas A&M descobriu que as fusões recrutam o RNA para servir como estrutura estrutural. Em vez de apenas transportar mensagens, as moléculas de RNA reúnem-se em condensados ​​semelhantes a gotículas que agrupam moléculas vitais. Essas gotículas atuam então como centros de transcrição, ativando genes que promovem o crescimento do tumor.

“O RNA em si não é apenas um mensageiro passivo, mas um ator ativo que ajuda a construir esses condensados”, disse Yun Huang, PhD, professor do Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology e autor sênior.

A equipe também identificou uma proteína de ligação ao RNA chamada PSPC1, que estabiliza essas gotículas e as torna ainda mais eficazes na formação de tumores.

Mapeando a maquinaria oculta do câncer

Para descobrir como funciona esse processo, os pesquisadores usaram um conjunto de ferramentas de biologia molecular de ponta:

• Edição genética CRISPR para “marcar” proteínas de fusão em células cancerígenas derivadas de pacientes, permitindo-lhes rastrear exatamente para onde vão essas proteínas.
• SLAM-sequm método de sequenciamento de última geração que mede o RNA recém-produzido, mostrando quais genes são ativados ou desativados à medida que as gotículas se formam.
• CUT&Tag e RIP-seq para mapear onde as proteínas de fusão se ligam ao DNA e ao RNA, revelando seus alvos precisos.
• Proteômica para catalogar as proteínas contidas nas gotículas – identificando o PSPC1 como um parceiro chave.

Ao sobrepor essas técnicas, os pesquisadores construíram a imagem mais clara de como as oncofusões TFE3 sequestram o RNA para construir centros de crescimento do câncer.

Dissolvendo os centros que impulsionam os tumores

A descoberta por si só não foi suficiente. A equipe queria saber: se as gotículas são o motor do câncer, podemos desligá-las?

Para testar isso, eles desenvolveram uma ferramenta quimiogenética baseada em nanocorpos – essencialmente um interruptor molecular projetado. Veja como funciona:

• Um nanocorpo (um fragmento de anticorpo em miniatura) é fundido com uma proteína dissolvente.
• O nanocorpo se fixa nas proteínas de fusão que provocam o câncer.
• Quando ativado por um gatilho químico, o dissolvente derrete as gotículas, quebrando os centros.

O resultado? O crescimento do tumor foi interrompido tanto em células cancerígenas cultivadas em laboratório quanto em modelos de camundongos.

“Isso é emocionante porque o tRCC tem hoje muito poucas opções de tratamento eficazes”, disse Yubin Zhou, MD, PhD, professor e diretor do Centro de Pesquisa Translacional do Câncer. “Ter como alvo a formação de condensado nos dá um ângulo totalmente novo para atacar o câncer, que os medicamentos tradicionais não abordaram. Isso abre a porta para terapias que são muito mais precisas e potencialmente menos tóxicas.”

Além do câncer renal: um novo modelo terapêutico

Para a equipe de pesquisa, a parte mais poderosa do estudo não foi apenas observar o RNA construir esses centros, mas ver que eles poderiam ser desmantelados.

“Ao mapear a forma como estas proteínas de fusão interagem com o ARN e outros parceiros celulares, não estamos apenas a explicar porque é que este cancro é tão agressivo, mas também a revelar pontos fracos que podem ser explorados terapeuticamente”, disse Lei Guo, PhD, professor assistente de investigação no Instituto de Biociências e Tecnologia.

Como muitos cancros pediátricos também são provocados por proteínas de fusão, as implicações vão muito além do CCRt. Uma ferramenta que possa dissolver esses condensados ​​poderia representar uma estratégia geral para isolar as salas de máquinas do câncer na fonte.

Por que isso é importante

O CCRt representa quase 30% dos cancros renais em crianças e adolescentes, mas as opções de tratamento permanecem escassas e os resultados são muitas vezes fracos. Esta descoberta fornece tanto uma explicação de como o cancro organiza a sua maquinaria molecular como uma forma potencial de desmantelá-la.

“Esta pesquisa destaca o poder da ciência fundamental para gerar novas esperanças para pacientes jovens que enfrentam doenças devastadoras”, acrescentou Huang.

Assim como cortar a energia de um centro de coworking interrompe todas as atividades, a dissolução dos “centros de gotículas” do câncer poderia impedir sua capacidade de crescimento. Ao revelar como o RNA constrói essas estruturas – e ao encontrar uma maneira de desmontá-las – os pesquisadores da Texas A&M Health abriram um novo caminho promissor para o tratamento de um dos cânceres infantis mais desafiadores.