Descoberto novo alvo seguro contra leucemia mieloide aguda

Atingir um grupo especializado de histonas é seguro e abre novas oportunidades terapêuticas para o tratamento de cancros do sangue. Esta é a principal conclusão da última pesquisa do Dr. Marcus Buschbeck e do Dr. René Winkler, pesquisadores do Instituto de Pesquisa em Leucemia Josep Carreras. Os resultados experimentais confirmam que a remoção de qualquer uma das três proteínas da família de histonas macroH2A, ligadas à leucemia mieloide aguda, é bem tolerada em ratos e não tem grandes efeitos na sua saúde.

Embora os cancros do sangue possam muitas vezes ser controlados temporariamente, a maioria recai com consequências terríveis para os pacientes. Há urgência em novos tratamentos, e o Instituto Josep Carreras de Pesquisa em Leucemia está na vanguarda dos esforços internacionais para encontrar novos alvos drogáveis ​​e explorá-los terapeuticamente.

Para tanto, a equipe do Dr. Buschbeck, chefe do laboratório Cromatina, Metabolismo e Destino Celular do Instituto Josep Carreras, está em busca de novos alvos de medicamentos relacionados à cromatina, o compartimento bioquímico no qual as células armazenam suas informações genéticas e que orienta como os genes são regulados.

As histonas são uma ampla família de proteínas reguladoras essenciais para a estrutura da cromatina e estabilidade do genoma. De facto, sabe-se que as mutações que afectam as histonas contribuem para o cancro do sangue e, portanto, certos genes das histonas são também potenciais alvos terapêuticos. Isto é de grande importância, uma vez que a interrupção das funções da cromatina é conhecida por ser uma marca biológica dos cancros do sangue.

No entanto, o direcionamento terapêutico das histonas há muito era considerado impossível, uma vez que a maioria das histonas são essenciais para a sobrevivência celular e esperava-se que os medicamentos que as inibissem tivessem efeitos colaterais intoleráveis ​​nos pacientes. Isto é lamentável, “uma vez que priva a oportunidade de desenvolver novos medicamentos contra este importante mecanismo condutor do cancro do sangue”, disse Ari Melnick, Diretor do Instituto Josep Carreras.

Há promessas nesse sentido, no entanto, uma vez que o Dr. Buschbeck identificou um subgrupo de histonas chamado macroH2A como possíveis candidatos terapêuticos. Pesquisas anteriores do laboratório Buschbeck e outros mostraram uma ligação entre a macroH2A e a leucemia mieloide aguda, acrescentando argumentos para a investigação aprofundada da macroH2A.

Em uma série de experimentos publicados recentemente na revista Avanços da CiênciaBuschbeck e colegas testaram as consequências da remoção de cada uma das três variantes de macroH2A em ratos saudáveis, um primeiro passo para demonstrar se estes são alvos de medicamentos adequados para pacientes com leucemia.

Os experimentos foram liderados pelo Dr. Winkler e vários deles foram conduzidos em colaboração com especialistas em fisiologia do Centro Helmholtz de Munique e da Clínica Alemã de Ratos, uma instalação que pode monitorar mais de 500 parâmetros em ratos, o suficiente para encontrar até mesmo o menor efeito de um tratamento experimental.

Os resultados mostram que, surpreendentemente, os ratos investigados não tiveram efeitos adversos óbvios. A observação mais notável foi uma condição renal leve após a remoção da variante histona macroH2A1.1. Esta condição foi considerada consequência de um desequilíbrio metabólico, onde os ratos mudaram sua metabolização geral da gordura para o açúcar. Com base nessa descoberta, os pesquisadores conseguiram resgatar essa condição renal com pequenos ajustes na dieta que não representavam qualquer ameaça aos animais.

No geral, a equipe de pesquisa conclui que visar variantes de histonas macroH2A seria seguro para os pacientes. Estes resultados levaram à criação de uma linha de investigação totalmente nova no Instituto de Investigação da Leucemia Josep Carreras e nos seus parceiros internacionais, na qual os investigadores testam amplamente variantes do macroH2A como potenciais alvos de medicamentos na leucemia e noutros cancros do sangue.