Descoberto novo alvo de medicamento para doença devastadora do “cérebro em chamas”

A pesquisa foi conduzida na Oregon Health & Science University e publicada na revista Avanços da Ciência.

A doença por trás do “cérebro em chamas”

Muitas pessoas reconhecem esse distúrbio no livro de memórias mais vendido e no filme de 2016 “Brain on Fire”. Embora amplamente divulgada, a condição é rara, afetando cerca de 1 em 1 milhão de pessoas a cada ano, na maioria das vezes adultos na faixa dos 20 e 30 anos.

A doença ocorre quando o sistema imunológico ataca erroneamente os receptores NMDA no cérebro. Esses receptores desempenham um papel essencial na memória e no pensamento. O ataque é impulsionado em parte por autoanticorpos anti-receptores NMDA. Os pacientes podem experimentar mudanças dramáticas de personalidade, profunda perda de memória, convulsões e, em casos graves, morte.

Identificando os locais de ligação de anticorpos

No novo estudo, os cientistas identificaram locais específicos numa subunidade do receptor NMDA onde estes anticorpos prejudiciais se fixam. O bloqueio destes locais precisos poderia potencialmente retardar ou mesmo reverter a progressão da doença.

O autor principal Junhoe Kim, Ph.D., pós-doutorado no OHSU Vollum Institute, analisou autoanticorpos anti-receptor NMDA retirados de um modelo de camundongo especialmente projetado para a doença. Ele então comparou essas descobertas com imagens detalhadas dos mesmos tipos de anticorpos coletados de pessoas diagnosticadas com o distúrbio.

Os locais de ligação observados em ratos corresponderam estreitamente aos observados em pacientes humanos.

“Temos evidências realmente sólidas porque os locais de ligação de autoanticorpos que Junhoe identificou se sobrepõem aos das pessoas”, disse o autor sênior Eric Gouaux, Ph.D., cientista sênior do Vollum e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Estamos focados agora nesta área como literalmente um ponto quente para a interação que sustenta pelo menos um componente da doença”.

Kim explicou que pesquisas anteriores haviam restringido a região geral onde os anticorpos poderiam se fixar.

“A partir de estudos anteriores, as pessoas sabiam onde os anticorpos poderiam se ligar”, disse ele. “Mas coletamos todo o painel de anticorpos autoimunes nativos de um modelo de camundongo com a doença e elucidamos onde especificamente eles se ligam ao receptor”.

Imagens quase atômicas revelam um ponto crítico

A equipe usou imagens quase atômicas avançadas no Pacific Northwest Cryo-EM Center, no campus South Waterfront da OHSU. A instalação é um dos três centros nacionais dedicados a esta tecnologia de imagem de última geração. É operado em conjunto pela OHSU e pelo Laboratório Nacional do Noroeste do Pacífico e apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.

A sua análise mostrou que quase todos os anticorpos se concentraram numa única região do receptor.

“Quase todos os anticorpos se ligam a um único domínio do receptor que é a parte do receptor mais simples de atingir”, disse Gouaux. “É um resultado super emocionante, na verdade.”

Rumo a tratamentos mais precisos

De acordo com o co-autor Gary Westbrook, MD, neurologista e cientista sênior do Instituto Vollum, a descoberta poderia ajudar as empresas farmacêuticas a projetar medicamentos que bloqueiem especificamente as interações prejudiciais dos anticorpos. Os tratamentos atuais dependem em grande parte da imunossupressão, que não funciona para todos e pode deixar os pacientes vulneráveis ​​à recaída.

“Abordagens mais específicas são definitivamente necessárias”, disse ele.

Além de Kim, Gouaux e Westbrook, a equipe de pesquisa incluiu Farzad Jalali-Yazdi, Ph.D., e Brian Jones, Ph.D., da OHSU.

O estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia, prêmio RS202400334731; o Instituto Nacional de Saúde Mental e o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, ambos parte dos Institutos Nacionais de Saúde, sob os números de concessão F32MH115595, R01NS117371 e R01NS038631; o Instituto Médico Howard Hughes; e Jennifer e Bernard LaCroute. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do NIH.

Todas as pesquisas com animais na OHSU passam por revisão e aprovação pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais (IACUC) da universidade. O IACUC garante o bem-estar dos animais e a segurança do pessoal de pesquisa. Também avalia todos os estudos propostos em animais para confirmar o seu mérito científico e justificar a utilização de animais vivos.