Descoberto mecanismo que agrava a doença hepática gordurosa metabólica

Um estudo colaborativo internacional identificou a proteína E2F2 como um potencial novo alvo terapêutico para evitar que a doença hepática gordurosa metabólica progrida para condições mais graves, como cirrose ou cancro do fígado.

A doença hepática gordurosa metabólica (também conhecida como esteatose hepática metabólica) é a doença hepática crônica mais comum. É caracterizada por um acúmulo excessivo de gordura no fígado em pessoas que não consomem grandes quantidades de álcool. Esta condição representa um fator de risco significativo para o desenvolvimento de complicações graves, como cirrose ou câncer de fígado. 3 ou 4 em cada 10 pessoas são afetadas por ela e, além disso, está aumentando devido ao aumento da obesidade e do diabetes mellitus tipo 2. É também uma doença heterogênea, pois tanto as causas quanto a progressão clínica podem variar significativamente de um paciente para outro.

“Em alguns pacientes, a progressão para uma fase mais avançada (esteatohepatite, em que há acumulação de gordura acompanhada de inflamação) é lenta, enquanto noutros é mais rápida e constitui um fator de risco significativo no desenvolvimento de cancro do fígado”, explicou Patricia Aspichueta, investigadora principal do grupo de investigação Lipids & Liver da Universidade do País Basco (EHU).

Em um estudo colaborativo internacional publicado em Hepatologiafoi descoberto um novo mecanismo que explica como a doença hepática gordurosa metabólica se desenvolve em estágios mais graves da doença. A equipe de pesquisa liderada por Aspichueta identificou “um papel fundamental neste processo desempenhado por uma proteína do corpo chamada E2F2, que atua como um “interruptor” que liga ou desliga certos genes”.

Ácidos biliares

Especificamente, os investigadores descobriram que esta proteína não só promove a acumulação de lípidos que são tóxicos para o fígado, como o colesterol e os ácidos gordos, mas também impede o fluxo adequado da bílis, promovendo a acumulação de sais biliares no fígado e no sangue; ambas as questões contribuem para a progressão da doença.

“Já é reconhecido há algum tempo que pacientes com um subtipo específico de esteatose hepática metabólica podem ter maior risco de desenvolver cirrose hepática; eles não eliminam os ácidos biliares como deveriam para que possam desempenhar suas funções, e esses ácidos permanecem, pelo menos em parte, armazenados no fígado e no sangue. E agora sabemos como isso acontece, pelo menos em alguns pacientes”, disse o Dr.

Este estudo demonstra que a proteína E2F2 controla a atividade de uma pequena molécula chamada miR34a-5p. Através desta molécula, o E2F2 regula os processos celulares envolvidos na produção de colesterol e ácidos biliares, bem como a sua libertação pelo fígado. Este trabalho sugere que bloquear ou reduzir a atividade do E2F2 pode ser uma estratégia terapêutica potencial para o tratamento de pessoas com esta doença hepática.

Na ciência, uma resposta levanta muitas outras questões. Esta descoberta colocou a proteína E2F2 em destaque, “mas é essencial prosseguir a investigação colaborativa para avançar na procura de soluções para este tipo de doença”, disse Aspichueta.

“Temos diversas linhas de pesquisa associadas a esta doença em nosso grupo de pesquisa Lipídios e Fígado. É importante saber se a doença hepática gordurosa vai ou não se desenvolver rapidamente em um paciente. Então, seria interessante poder classificar se o tipo de paciente que desenvolve a doença mais rapidamente tem níveis mais elevados da proteína E2F2, e obter indicadores que mostrem, de forma simples, quais pacientes têm probabilidade de piorar mais ou menos rapidamente.”

Aspichueta disse: “Precisamos entender muito bem como esses tipos de proteínas E2F2 funcionam no contexto da doença hepática gordurosa metabólica e das doenças cardiovasculares associadas, porque sabemos que muitos pacientes com essa condição morrem de problemas cardiovasculares, pois o fígado exerce uma influência negativa sobre eles. Precisamos realizar mais pesquisas para reunir todos os dados e ter certeza de que a inibição da proteína E2F2 será segura e benéfica para alguns pacientes, pelo menos ao menos.

“Continuamos estudando e analisando todos os efeitos que esta proteína exerce nas doenças metabólicas do fígado, nas doenças cardiovasculares, no desenvolvimento da aterosclerose associada e também no desenvolvimento de dois tipos de câncer de fígado (carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma, que afeta os ductos biliares).”