CRISPR revela uma nova maneira de derrotar o câncer de pulmão resistente

Este avanço baseia-se em mais de dez anos de trabalho no Gene Editing Institute, onde os cientistas investigaram de perto o NRF2 e o seu papel na resistência à terapia. As suas descobertas mostraram resultados consistentes tanto em testes laboratoriais utilizando linhas celulares de cancro do pulmão humano como em estudos em animais concebidos para espelhar o comportamento real do tumor.

“Vimos evidências convincentes em todas as fases da investigação”, disse Kelly Banas, Ph.D., principal autora do estudo e diretora associada de investigação do Gene Editing Institute. “É uma base sólida para dar o próximo passo em direção aos ensaios clínicos”.

Expandindo o impacto além de um tipo de câncer

O estudo concentrou-se no carcinoma espinocelular do pulmão, uma forma de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) de rápido crescimento que representa 20% a 30% de todos os casos de câncer de pulmão, de acordo com a American Cancer Society. Espera-se que mais de 190.000 pessoas nos EUA recebam um diagnóstico de câncer de pulmão em 2025.

Embora o trabalho tenha se concentrado nesta doença específica, os resultados apontam para aplicações mais amplas. A hiperatividade do NRF2 desempenha um papel importante na resistência à quimioterapia em vários tumores sólidos, incluindo câncer de fígado, esôfago e cabeça e pescoço. Estes resultados indicam que as abordagens CRISPR destinadas ao NRF2 poderiam eventualmente ajudar a restaurar a sensibilidade aos medicamentos em vários cancros resistentes ao tratamento.

“Este é um passo significativo para superar um dos maiores desafios na terapia do câncer: a resistência aos medicamentos”, disse Banas. “Ao visar um fator-chave de transcrição que impulsiona a resistência, mostramos que a edição genética pode re-sensibilizar os tumores ao tratamento padrão. Esperamos que, em ensaios clínicos e além, isso seja o que permitirá que a quimioterapia melhore os resultados para os pacientes e possa capacitá-los a permanecerem mais saudáveis ​​durante todo o seu regime de tratamento”.

Identificando uma mutação que protege tumores

A equipe se concentrou em uma mutação específica do tumor no gene NRF2 conhecida como R34G. O NRF2 serve como um controlador mestre de como as células respondem ao estresse e, quando se torna excessivamente ativo, as células cancerígenas são mais capazes de sobreviver à quimioterapia.

Para combater isso, os pesquisadores usaram CRISPR/Cas9 para projetar células de câncer de pulmão portadoras da mutação R34G e, em seguida, eliminaram o gene NRF2. Esta mudança restaurou a capacidade de resposta das células aos medicamentos quimioterápicos amplamente utilizados, como carboplatina e paclitaxel. Em modelos animais, os tumores tratados diretamente com CRISPR para remover o NRF2 cresceram mais lentamente e responderam de forma mais eficaz à quimioterapia.

“Este trabalho traz uma mudança transformacional na forma como pensamos sobre o tratamento de cancros resistentes”, disse Eric Kmiec, Ph.D., autor sénior do estudo e diretor executivo do Gene Editing Institute. “Em vez de desenvolver medicamentos inteiramente novos, estamos usando a edição genética para tornar os existentes novamente eficazes”.

Benefícios significativos mesmo com edição parcial de genes

Uma das descobertas mais notáveis ​​foi que a edição de apenas 20% a 40% das células tumorais foi suficiente para melhorar a resposta à quimioterapia e reduzir o tamanho do tumor. Essa percepção é importante para o tratamento clínico, uma vez que pode não ser possível alterar todas as células cancerígenas de um tumor.

Para estudos em camundongos, os pesquisadores entregaram CRISPR usando nanopartículas lipídicas (LNPs), um sistema não viral que oferece eficiência ao mesmo tempo que limita o risco de alterações genéticas indesejadas. O sequenciamento mostrou que as edições foram altamente direcionadas ao gene NRF2 mutado, com muito poucas modificações indesejadas em outras partes do genoma.

“O poder desta terapia CRISPR reside na sua precisão. É como uma flecha que atinge apenas o alvo”, disse Banas. “Este nível de especificidade com efeitos colaterais genômicos mínimos imprevistos oferece uma esperança real para os pacientes com câncer que um dia poderão receber este tratamento”.