Como uma pequena molécula de RNA no rim desencadeia uma doença autoimune mortal

Pesquisadores do Hospital Universitário de Bonn (UKB) e da Universidade de Bonn descobriram como uma pequena molécula de RNA que ocorre naturalmente no rim ativa um receptor imunológico mutado, desencadeando uma reação em cadeia.

Em cooperação com a Universidade Tecnológica de Nanyang de Singapura e o Hospital Universitário de Würzburg, entre outros, o estudo fornece uma explicação de como uma mutação pontual no receptor imunológico RIG-I transforma o sistema de defesa do corpo em uma força autodestrutiva e causa graves doenças autoimunes específicas de órgãos.

Os resultados foram publicado no diário Imunologia Científica.

O RIG-I é um sensor importante no sistema imunológico inato que reconhece o RNA viral e ativa a defesa antiviral. No entanto, certas alterações no material genético, conhecidas como mutações, podem tornar o RIG-I hipersensível, fazendo com que o receptor imunológico confunda o RNA do próprio corpo com intrusos virais.

A equipe de pesquisa descobriu que ratos portadores de uma mutação RIG-I E373A associada a pacientes desenvolveram espontaneamente nefrite semelhante ao lúpus, uma inflamação renal grave e muitas vezes fatal. Em contraste com o lúpus clássico, em que a inflamação ocorre devido a depósitos de complexos imunes, a doença nestes ratos foi causada por inflamação renal direta desencadeada pela mutação RIG-I.

Ativador oculto específico de tecido da inflamação autoimune

Outras investigações mostraram que um RNA curto e não codificante conhecido como Y-RNA, que é produzido em grandes quantidades no rim, liga-se diretamente ao RIG-I mutado e desencadeia sua ativação anormal.

“Descobrimos que o Y-RNA atua como um alarme falso para o receptor RIG-I mutado, especialmente nas células renais”, diz o autor correspondente, Prof. Hiroki Kato, Diretor do Instituto de Imunologia Cardiovascular do UKB e membro do Cluster de Excelência ImmunoSensation² na Universidade de Bonn.

“Este mau funcionamento local do sistema imunológico desencadeia uma inflamação grave semelhante à nefrite lúpica humana”.

Dos insights moleculares ao mecanismo da doença

“Usando análises moleculares e estruturais avançadas, conseguimos mostrar que o mutante RIG-I-E373A se liga ao Y-RNA de uma forma incomum, o que leva à ativação do receptor mesmo sem infecção viral”, diz a primeira autora Saya Satoh, estudante de doutorado na Universidade de Bonn no grupo de pesquisa do Prof.

“Essa ativação anormal fez com que as células renais produzissem grandes quantidades de interferons e quimiocinas, que atraíram células do sistema imunológico e desencadearam inflamação”.

No entanto, os investigadores também conseguiram identificar um potencial alvo terapêutico: o bloqueio da chamada via de sinalização CCR2, que recruta monócitos pertencentes aos glóbulos brancos, reduz significativamente a inflamação renal nos ratos afetados.

Impacto nas doenças autoimunes

Mutações no RIG-I têm sido associadas a doenças hereditárias raras, como a síndrome de Singleton-Merten (SMS) e o lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Este estudo fornece informações importantes sobre como essas mutações podem danificar seletivamente órgãos como o rim. Essas descobertas podem abrir caminho para o desenvolvimento de terapias direcionadas que bloqueiem a ativação do RIG-I mutado ou de seus RNAs Y em interação.