Como um novo medicamento mata os parasitas da doença do sono, danificando seu DNA

Os tripanossomatídeos são parasitas que podem resultar em mais de 1 bilhão de infecções potencialmente fatais por ano em todo o mundo. Em África, a Tripanossomíase Humana Africana (HAT), mais conhecida como doença do sono, provoca uma infecção devastadora que, sem tratamento, resulta em morte. Infelizmente, a maioria das terapias medicamentosas contra a HAT apresentam resultados mistos e múltiplos efeitos colaterais adversos.

O mais novo medicamento que oferece esperança, o fexinidazol, é a primeira monoterapia oral contra a THA. No entanto, o mecanismo de morte do parasita fexinidazol era desconhecido. Agora, uma equipe de pesquisa liderada por cientistas da Universidade Stony Brook conduziu a primeira análise abrangente de como o fexinidazol mata os parasitas tripanosomatídeos.

Os resultados da sua análise, recentemente publicado no diário PLOS Doenças Tropicais Negligenciadascontribui com uma nova compreensão crítica do mecanismo de ação do fexinidazol e insights sobre como os parasitas desenvolvem resistência ao medicamento – etapas essenciais no avanço de tratamentos eficazes para a THA.

O autor principal Galadriel Hovel-Miner, Ph.D., professor associado do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Renaissance School of Medicine (RSOM) da Stony Brook University, e colegas usaram métodos de biologia celular de ponta para demonstrar que o fexinidazol causa danos ao DNA nos parasitas HAT, o que leva à sua morte.

O Laboratório Hovel-Miner também aplica novas abordagens genéticas para identificar vias biológicas associadas aos mecanismos de ação dos medicamentos e à resistência aos medicamentos antiparasitários. Eles estão agora aplicando esta abordagem para aprofundar a compreensão dos mecanismos dos medicamentos antiparasitários.

Fatos sobre infecção por tripanossoma africano e americano

A HAT, ou doença do sono, é causada por parasitas protozoários transmitidos por moscas tsé-tsé infectadas. Em termos gerais, os parasitas kinetoplastida incluem os tripanossomas africanos (Trypanosoma brucei), espécies de Leishmania e o tripanossoma americano (Trypanosoma cruzi). O diagnóstico e tratamento para HAT são complexos.

As infecções por tripanossoma americano resultam na doença de Chagas, uma infecção crônica que causa insuficiência cardíaca em 20% a 30% dos pacientes. Anteriormente, a doença era isolada na América do Sul e na América Central.

Em setembro de 2025, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) relatado que a doença de Chagas está emergindo como uma infecção endêmica no sul dos Estados Unidos.

Resultados da pesquisa

No PLOS Doenças Tropicais Negligenciadas No artigo, a equipe de pesquisa analisou três medicamentos nitroaromáticos projetados para matar parasitas, dois medicamentos anteriores e o fexinidazol mais recente. Eles demonstraram que o tratamento com fexinidazol causa um acúmulo de danos no DNA e uma inibição significativa da síntese de DNA. Os resultados destacam os efeitos citotóxicos do fexinidazol pela primeira vez desde o início da sua utilização na África Subsaariana em 2019.

Os autores afirmam que as descobertas também destacam a relação entre tratamentos com drogas nitroaromáticas, formação de danos no DNA e ativação de ROS (espécies reativas de oxigênio), um processo essencial para a proliferação de células parasitárias.

“Descobrimos que os núcleos são aberrantes nos parasitas porque a droga causa danos ao DNA, e essa é a ação essencial que leva à morte desses parasitas”, diz o Dr. Hovel-Miner. “Embora os mecanismos moleculares precisos subjacentes a estes resultados ainda não tenham sido elucidados, as nossas descobertas fornecem novos conhecimentos críticos sobre a atividade tripanocida do fexinidazol.”

Hovel-Miner explica que, embora as doenças infecciosas causadas por cada parasita tripanossomatídeo sejam diversas em termos de patologia e distribuição global, sua biologia, genômica e metabolismo são amplamente compartilhados. Assim, o estabelecimento de uma compreensão mecanicista do fexinidazol e medicamentos relacionados revelará uma terapêutica melhorada no futuro.

Além disso, o estudo destaca como “desconvolver a relação entre os medicamentos antiparasitários e a base molecular de seus resultados citotóxicos apoiará a compreensão mecanicista futura e permitirá um melhor design de medicamentos”.

Infecções parasitárias aumentam nos Estados Unidos

Dado que a doença de Chagas, ou Tripanossomíase Americana, é uma infecção emergente na parte sul dos EUA e agora endémica na região, a necessidade de melhores tratamentos é ainda mais importante.

“Dois dos medicamentos que analisamos neste artigo, o nifurtimox e o benznidazol, são os únicos medicamentos disponíveis para a doença de Chagas e podem ser tóxicos e ter resultados de tratamento insatisfatórios”, explica o Dr. Hovel-Miner. “Portanto, o fexinidazol ou medicamentos relacionados que matam parasitas através de danos no DNA podem ser muito importantes à medida que a tripanossomíase americana se espalha nos Estados Unidos”.

O CDC indica que a doença de Chagas é prevalente em 21 países das Américas, que agora incluem os EUA, em grande parte devido às alterações climáticas, uma vez que as temperaturas mais altas são favoráveis ​​às infecções parasitárias.

A equipe de pesquisa e os colaboradores do Dr. Hovel-Miner continuarão a se concentrar na identificação de novos genes, vias e fenótipos de biologia celular associados à terapêutica antitripanossoma.

As descobertas emergentes das novas abordagens genéticas do Hovel-Miner Lab estão estabelecendo uma ligação entre o estresse mitocondrial e a resistência aos medicamentos que identificarão novos alvos para o futuro desenvolvimento de medicamentos.