Cientistas revertem danos renais em ratos e esperam que os humanos sejam os próximos

Pesquisadores da Universidade de Utah Health (U of U Health) descobriram que moléculas gordurosas chamadas ceramidas iniciam a IRA danificando as mitocôndrias que fornecem energia às células renais. Ao usar um candidato a medicamento de reserva projetado para alterar a forma como as ceramidas são processadas, a equipe protegeu a estrutura mitocondrial e evitou lesões renais em camundongos.

“Revertemos completamente a patologia da lesão renal aguda ao inativar as ceramidas”, diz Scott Summers, PhD, distinto professor e presidente do Departamento de Nutrição e Fisiologia Integrativa da Faculdade de Saúde da Universidade de Utah e autor sênior do estudo. “Ficamos surpresos – não apenas a função renal permaneceu normal, mas as mitocôndrias permaneceram ilesas”, diz Summers. “Foi realmente notável.”

Os resultados são publicados em Metabolismo Celular.

Picos de ceramida podem servir como um alerta precoce

Estudos anteriores do laboratório Summers mostraram que as ceramidas podem prejudicar órgãos como o coração e o fígado. Quando os investigadores mediram as ceramidas em modelos de IRA, encontraram uma forte ligação: os níveis aumentaram acentuadamente após a lesão tanto em ratos como em amostras de urina humana.

“Os níveis de ceramida são muito elevados na lesão renal”, diz Rebekah Nicholson, PhD, primeira autora do trabalho, que concluiu a pesquisa como estudante de pós-graduação em nutrição e fisiologia integrativa na U of U Health e agora é pós-doutoranda no Arc Institute. “Eles aumentam rapidamente após a lesão renal e aumentam em relação à gravidade da lesão. Quanto pior for a lesão renal, maiores serão os níveis de ceramida”.

Estas descobertas indicam que as ceramidas urinárias podem atuar como um biomarcador precoce para LRA, dando aos médicos uma ferramenta para identificar pacientes vulneráveis, incluindo aqueles que se preparam para uma cirurgia cardíaca, antes do início dos sintomas. “Se os pacientes forem submetidos a um procedimento que sabemos que os coloca em alto risco de LRA, então poderemos prever melhor se eles realmente terão um procedimento ou não”, diz Nicholson.

Alterar a produção de ceramida protege a função renal

A equipe quase eliminou a lesão renal em um modelo de camundongo ao modificar o programa genético que controla a produção de ceramida. Esta mudança produziu “super ratos” que não desenvolveram IRA mesmo sob condições que normalmente causam danos graves.

Os pesquisadores então testaram um candidato a medicamento redutor de ceramida criado pela Centaurus Therapeutics, uma empresa cofundada por Summers. Os ratos tratados antecipadamente evitaram lesões renais, mantiveram a função renal normal, permaneceram ativos e tiveram rins que pareciam quase normais ao microscópio. Nicholson observa que seu modelo coloca um estresse extremo nos rins, tornando “realmente notável que os ratos tenham sido protegidos da lesão”.

“Esses ratos pareciam incríveis”, acrescenta Summers.

A equipe descobriu que as ceramidas prejudicam as mitocôndrias, as partes da célula responsáveis ​​pela produção de energia. As mitocôndrias danificadas nas células renais ficam distorcidas e funcionam mal. O ajuste da produção de ceramida, seja geneticamente ou com a droga, manteve as mitocôndrias intactas e funcionando mesmo sob tensão.

Potencial para futuras terapias visando a saúde mitocondrial

Summers explica que o composto utilizado neste estudo está intimamente relacionado, mas não é idêntico, ao medicamento redutor de ceramida que entrou em testes clínicos em humanos. Ele enfatiza que os resultados em ratos nem sempre predizem os resultados em humanos e que são necessárias mais pesquisas para confirmar a segurança.

“Estamos entusiasmados com a proteção deste composto de reserva, mas ainda é pré-clínico”, diz Summers. “Precisamos ser cautelosos e fazer a devida diligência para garantir que esta abordagem seja realmente segura antes de aplicá-la aos pacientes”.

Mesmo assim, os pesquisadores estão encorajados com as descobertas. Se os resultados se estenderem às pessoas, o medicamento poderá ser administrado antecipadamente a indivíduos que enfrentam um alto risco de LRA, incluindo pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, onde cerca de um quarto apresenta a doença.

Como o medicamento parece funcionar mantendo a saúde mitocondrial, a equipe acredita que a abordagem pode ter relevância para outros distúrbios ligados à disfunção mitocondrial.

“Os problemas mitocondriais aparecem em muitas doenças – insuficiência cardíaca, diabetes, doença hepática gordurosa”, diz Summers. “Portanto, se pudermos realmente restaurar a saúde mitocondrial, as implicações poderão ser enormes”.

Os resultados são publicados no Cell Metabolism como “A remodelação terapêutica da espinha dorsal da ceramida evita lesões renais”.

Financiamento e divulgações

Este trabalho foi apoiado por um NCRR Shared Instrument Grant, pelo Kidney Precision Medicine Project e por vários ramos dos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Instituto Nacional do Câncer (P30CA042014, CA272529), o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 e 5T32DK091317) e o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (3R35GM131854 e 3R35GM131854-04S1). Apoio adicional veio da Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF 3-SRA-2019-768-AB e JDRF 3-SRA-2019-768-AB para WLH), do Programa de Enriquecimento de Diversidade de Pós-Doutorado do Burroughs Wellcome Fund (1058616), da American Diabetes Association, da American Heart Association, da Margolis Foundation e do Centro de Pesquisa em Diabetes e Metabolismo da Universidade de Utah. Os autores afirmam que o conteúdo é de sua responsabilidade e não reflete necessariamente as opiniões dos Institutos Nacionais de Saúde.

Scott Summers e Jeremy Blitzer são cofundadores e acionistas da Centaurus Therapeutics. Liping Wang também é acionista. DN e Blitzer estão listados como inventores nas patentes dos EUA 1177684, 11597715 e 11135207 licenciadas para Centaurus Therapeutics, Inc.